Risposta istopatologica a FOLFOXIRI + Bevacizumab nelle metastasi peritoneali da cancro colorettale (CARCINOSIS)

La carcinosi peritoneale da carcinoma colorettale (pcCRC) ha una prognosi infausta. Nell'era del trattamento con 5-fluorouracile e della sola chirurgia palliativa, la sopravvivenza mediana variava da 5,2 a 7,0 mesi. Nei pazienti con ostruzione intestinale dovuta a carcinomatosi peritoneale l'esito è stato anche peggiore, con una sopravvivenza globale mediana inferiore a 4 mesi e un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 17%. Con l'avvento dei moderni regimi chemioterapici, la sopravvivenza è notevolmente migliorata. Tuttavia, la presenza di pcCRC è ancora associata a una prognosi significativamente peggiore rispetto ad altre manifestazioni di CRC metastatico (ad es. metastasi epatiche e/o polmonari). Una recente analisi retrospettiva di 2095 pazienti provenienti da 2 studi prospettici randomizzati ha mostrato che sia la PFS mediana che l'OS erano significativamente più brevi per i pazienti con pcCRC rispetto ai pazienti senza pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 mesi, HR=1,2; IC 95% da 1,1 a 1,3, p=0,001; OS: 12,7 vs. 17,6 mesi, HR=1,3; IC 95% da 1,2 a 1,5, p<0,001).

La combinazione della chirurgia citoriduttiva (CRS) con la chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) ha portato a un notevole miglioramento della sopravvivenza in pazienti selezionati con pcCRC, come illustrato da uno studio prospettico randomizzato e da diverse serie retrospettive. Il concetto di CRS + HIPEC è stato quindi recentemente incorporato nelle linee guida terapeutiche nazionali e viene sempre più utilizzato nei pazienti con pcCRC con risultati promettenti a lungo termine. Il sottogruppo che beneficia maggiormente di questo approccio terapeutico multimodale sono i pazienti con pcCRC limitato in cui è possibile ottenere una rimozione completa di tutti i depositi tumorali all'interno del peritoneo.

Vi è una crescente evidenza che l'aggiunta della chemioterapia sistemica neoadiuvante a CRS + HIPEC possa migliorare ulteriormente l'esito dei pazienti con pcCRC. La chemioterapia neoadiuvante, cioè la chemioterapia somministrata in anticipo prima dell'esecuzione della CRS + HIPEC, offre diversi possibili vantaggi per i pazienti: in primo luogo, può aiutare a identificare i non responder al trattamento che potrebbero essere candidati non idonei per la CRS. In secondo luogo, la chemioterapia neoadiuvante può limitare la diffusione sistemica extraaddominale della malattia. In terzo luogo, la chemioterapia iniziale può aiutare a ridurre l'estensione delle metastasi peritoneali, facilitando così la CRS e aumentando la probabilità di una completa citoriduzione chirurgica.

È importante sottolineare che è stato recentemente dimostrato che l'efficacia della chemioterapia neoadiuvante può essere facilmente quantificata valutando la risposta istopatologica indotta dalla chemioterapia all'interno del peritoneo e che la risposta istopatologica è un predittore indipendente di sopravvivenza. In un'analisi retrospettiva di 115 pazienti pcCRC sottoposti a chemioterapia neoadiuvante seguita da CRS, i pazienti sono stati raggruppati in tre categorie distinte a seconda della risposta istopatologica alla chemioterapia neoadiuvante:

1. pazienti con risposta patologica completa (pCR; nessuna cellula tumorale vitale residua nei noduli tumorali peritoneali),
2. pazienti con risposta maggiore (1-49% di cellule tumorali vitali rimanenti) o
3. pazienti con risposta minore/nessuna (≥50% di cellule tumorali vitali rimanenti).

Lo studio è stato in grado di dimostrare che il tasso cumulativo di sopravvivenza a 5 anni era del 75% per i pazienti con pCR (HR=1) rispetto al 57% per i pazienti con una risposta maggiore (HR=4,91) e solo il 13% per i pazienti con una risposta minore o nessuna risposta (HR=13,46) (p=0,01). Complessivamente, circa il 30% dei pazienti è stato considerato responder alla chemioterapia neoadiuvante (9,7% pCR + 20,2% di risposta maggiore), mentre circa il 70% dei pazienti è stato considerato non responder al trattamento. Il trattamento consisteva in un regime basato su FOLFOX o FOLFIRI nella maggior parte dei pazienti.

L'obiettivo primario dello studio è valutare in modo prospettico la risposta istopatologica alla chemioterapia neoadiuvante con FOLFOXIRI + bevacizumab nei depositi tumorali peritoneali di 30 pazienti con pcCRC determinando la percentuale di cellule tumorali vitali nel campione resecato dopo chemioterapia neoadiuvante. Per i pazienti con più campioni peritoneali, verrà utilizzata la percentuale mediana di cellule vitali in tutti i campioni. I pazienti con 0-49% di cellule vitali saranno considerati responder. Il punto temporale della valutazione dell'obiettivo primario sarà durante la chirurgia riesplorativa/citoriduzione chirurgica tra i giorni 78 e 106 della fase di trattamento dello studio. I ricercatori ipotizzano che ci saranno > 30% di responder dopo chemioterapia neoadiuvante con FOLFOXIRI + bevacizumab.

I responder saranno definiti come pazienti con pCR (0% di cellule tumorali vitali) e risposta maggiore (1-49% di cellule tumorali vitali) dopo chemioterapia con FOLFOXIRI + bevacizumab.

I non-responder saranno definiti come pazienti con risposta minore/nessuna (≥50% di cellule tumorali vitali) dopo chemioterapia con FOLFOXIRI + bevacizumab.

Saranno conteggiati come non-responder anche i seguenti pazienti:

• Pazienti che non vengono sottoposti a riesplorazione chirurgica
• Pazienti che sviluppano metastasi extraaddominali
• Morti prima della riesplorazione chirurgica