Histopathologisches Ansprechen auf FOLFOXIRI + Bevacizumab bei Peritonealmetastasen von Darmkrebs (CARCINOSIS)

Peritonealkarzinose durch kolorektalen Karzinom (pcCRC) hat eine düstere Prognose. Im Zeitalter der 5-Fluorouracil-Behandlung und der palliativen Chirurgie lag die mediane Überlebenszeit zwischen 5,2 und 7,0 Monaten. Bei Patienten mit Darmverschluss aufgrund einer Peritonealkarzinose war das Ergebnis sogar noch schlechter, mit einem medianen Gesamtüberleben von weniger als 4 Monaten und einer 1-Jahres-Überlebensrate von 17 %. Mit dem Aufkommen moderner Chemotherapien hat sich das Überleben erheblich verbessert. Allerdings ist das Vorhandensein von pcCRC im Vergleich zu anderen Manifestationen von metastasiertem CRC (z. B. Leber- und/oder Lungenmetastasen). Eine aktuelle retrospektive Analyse von 2095 Patienten aus 2 prospektiven randomisierten Studien zeigte, dass sowohl das mediane PFS als auch das OS bei Patienten mit pcCRC signifikant kürzer waren als bei Patienten ohne pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 Monate, HR = 1,2; 95 % KI 1,1 bis 1,3, p = 0,001; OS: 12,7 vs. 17,6 Monate, HR=1,3; 95 % KI 1,2 bis 1,5, p < 0,001).

Die Kombination von zytoreduktiver Chirurgie (CRS) mit hyperthermischer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) hat bei ausgewählten Patienten mit pcCRC zu einer bemerkenswerten Verbesserung des Überlebens geführt, wie eine prospektive randomisierte Studie und mehrere retrospektive Serien zeigen. Das Konzept von CRS + HIPEC wurde daher kürzlich in nationale Behandlungsrichtlinien aufgenommen und wird zunehmend bei pcCRC-Patienten mit vielversprechenden Langzeitergebnissen durchgeführt. Die Untergruppe, die am meisten von diesem multimodalen Therapieansatz profitiert, sind Patienten mit begrenztem pcCRC, bei denen eine vollständige Entfernung aller Krebsablagerungen im Peritoneum erreicht werden kann.

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Ergänzung einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie zu CRS + HIPEC das Ergebnis von Patienten mit pcCRC weiter verbessern kann. Eine neoadjuvante Chemotherapie, d. h. eine Chemotherapie, die vor der Durchführung von CRS + HIPEC gegeben wird, bietet mehrere mögliche Vorteile für die Patienten: Erstens kann sie helfen, diejenigen zu identifizieren, die nicht auf die Behandlung ansprechen und möglicherweise ungeeignete Kandidaten für CRS sind. Zweitens kann eine neoadjuvante Chemotherapie die extraabdominale systemische Ausbreitung der Krankheit begrenzen. Drittens kann eine Upfront-Chemotherapie helfen, das Ausmaß der Peritonealmetastasierung zu reduzieren, wodurch CRS erleichtert und die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen chirurgischen Zytoreduktion erhöht wird.

Wichtig ist, dass kürzlich gezeigt wurde, dass die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie leicht quantifiziert werden kann, indem die chemotherapieinduzierte histopathologische Reaktion innerhalb des Peritoneums beurteilt wird, und dass die histopathologische Reaktion ein unabhängiger Prädiktor für das Überleben ist. In einer retrospektiven Analyse von 115 pcCRC-Patienten, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von CRS unterzogen, wurden die Patienten je nach histopathologischem Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie in drei verschiedene Kategorien eingeteilt:

1. Patienten mit vollständigem pathologischem Ansprechen (pCR; keine verbleibenden lebensfähigen Tumorzellen in peritonealen Tumorknoten),
2. Patienten mit starkem Ansprechen (1–49 % verbleibende lebensfähige Tumorzellen) oder
3. Patienten mit geringer/kein Ansprechen (≥50 % verbleibende lebensfähige Tumorzellen).

Die Studie konnte zeigen, dass die kumulative 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit einer pCR (HR = 1) 75 % betrug, verglichen mit 57 % bei Patienten mit einem starken Ansprechen (HR = 4,91). und nur 13 % bei Patienten mit geringem oder keinem Ansprechen (HR=13,46) (p = 0,01). Insgesamt wurden etwa 30 % der Patienten als Responder auf die neoadjuvante Chemotherapie angesehen (9,7 % pCR + 20,2 % Major Response), während etwa 70 % der Patienten als Non-Responder auf die Behandlung galten. Die Behandlung bestand bei der Mehrzahl der Patienten aus einem FOLFOX- oder FOLFIRI-basierten Regime.

Das primäre Ziel der Studie ist die prospektive Beurteilung des histopathologischen Ansprechens auf eine neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFOXIRI + Bevacizumab in peritonealen Tumorablagerungen von 30 Patienten mit pcCRC durch Bestimmung des Prozentsatzes lebensfähiger Tumorzellen in der resezierten Probe nach neoadjuvanter Chemotherapie. Bei Patienten mit mehreren Peritonealproben wird der mittlere Prozentsatz lebensfähiger Zellen in allen Proben verwendet. Patienten mit 0–49 % lebensfähigen Zellen werden als Responder betrachtet. Der Zeitpunkt der Bewertung des primären Ziels wird während der erneuten explorativen Operation/chirurgischen Zytoreduktion zwischen den Tagen 78 und 106 der Behandlungsphase der Studie liegen. Die Prüfärzte gehen davon aus, dass es nach neoadjuvanter Chemotherapie mit FOLFOXIRI + Bevacizumab > 30 % Responder geben wird.

Responder werden als Patienten mit pCR (0 % lebensfähige Tumorzellen) und starkem Ansprechen (1-49 % lebensfähige Tumorzellen) nach FOLFOXIRI + Bevacizumab-Chemotherapie definiert.

Non-Responder werden als Patienten mit geringfügigem/keinem Ansprechen (≥50 % lebensfähige Tumorzellen) nach FOLFOXIRI + Bevacizumab-Chemotherapie definiert.

Die folgenden Patienten werden ebenfalls als Non-Responder gezählt:

• Patienten, die sich keiner chirurgischen Re-Exploration unterziehen
• Patienten, die extraabdominale Metastasen entwickeln
• Todesfälle vor der chirurgischen Re-Exploration