Histopatologisk respons på FOLFOXIRI + Bevacizumab ved peritoneal metastase fra kolorektal kreft (CARCINOSIS)

Peritoneal karsinomatose fra tykktarmskreft (pcCRC) har en dyster prognose. I en tid med 5-fluorouracilbehandling og kun palliativ kirurgi varierte median overlevelse fra 5,2 til 7,0 måneder. Hos pasienter med tarmobstruksjon på grunn av peritoneal karsinomatose var utfallet enda verre, med en median total overlevelse på mindre enn 4 måneder og en 1-års overlevelsesrate på 17 %. Med fremkomsten av moderne kjemoterapiregimer har overlevelsen forbedret seg betraktelig. Imidlertid er tilstedeværelsen av pcCRC fortsatt assosiert med en betydelig dårligere prognose sammenlignet med andre manifestasjoner av metastatisk CRC (f. lever- og/eller lungemetastaser). En nylig retrospektiv analyse av 2095 pasienter fra 2 prospektive randomiserte studier viste at både median PFS og OS var signifikant kortere for pasienter med pcCRC sammenlignet med pasienter uten pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 måneder, HR=1,2; 95 % KI 1,1 til 1,3, p=0,001; OS: 12,7 vs. 17,6 måneder, HR=1,3; 95 % KI 1,2 til 1,5, p<0,001).

Kombinasjonen av cytoreduktiv kirurgi (CRS) med hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) har ført til en bemerkelsesverdig forbedring av overlevelse hos utvalgte pasienter med pcCRC som illustrert av en prospektiv randomisert studie og flere retrospektive serier. Konseptet CRS + HIPEC har derfor nylig blitt innlemmet i nasjonale behandlingsretningslinjer og blir i økende grad utført hos pcCRC-pasienter med lovende langtidsresultater. Undergruppen som drar mest nytte av denne multimodale terapeutiske tilnærmingen er pasienter med begrenset pcCRC hvor en fullstendig fjerning av alle kreftavleiringer i bukhinnen kan oppnås.

Det er økende bevis for at tillegg av neoadjuvant systemisk kjemoterapi til CRS + HIPEC kan forbedre resultatet for pasienter med pcCRC ytterligere. Neoadjuvant kjemoterapi, dvs. kjemoterapi som gis på forhånd før CRS + HIPEC utføres, gir flere mulige fordeler for pasienter: For det første kan det hjelpe å identifisere ikke-respondere på behandling som kan være uegnede kandidater for CRS. For det andre kan neoadjuvant kjemoterapi begrense ekstraabdominal systemisk spredning av sykdommen. For det tredje kan kjemoterapi på forhånd bidra til å redusere omfanget av peritoneal metastase, og dermed lette CRS og øke sannsynligheten for en fullstendig kirurgisk cytoreduksjon.

Viktigere er det nylig vist at effekten av neoadjuvant kjemoterapi lett kan kvantifiseres ved å vurdere den kjemoterapiinduserte histopatologiske responsen i bukhinnen og at den histopatologiske responsen er en uavhengig prediktor for overlevelse. I en retrospektiv analyse av 115 pcCRC-pasienter som gjennomgikk neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av CRS, ble pasientene gruppert i tre forskjellige kategorier avhengig av den histopatologiske responsen på neoadjuvant kjemoterapi:

1. pasienter med fullstendig patologisk respons (pCR; ingen gjenværende levedyktige tumorceller i peritoneale tumorknuter),
2. pasienter med stor respons (1-49 % gjenværende levedyktige tumorceller) eller
3. pasienter med liten/ingen respons (≥50 % gjenværende levedyktige tumorceller).

Studien var i stand til å vise at den kumulative 5-års overlevelsesraten var 75 % for pasienter med pCR (HR=1) sammenlignet med 57 % for pasienter med stor respons (HR=4,91) og bare 13 % for pasienter med liten eller ingen respons (HR=13,46) (p=0,01). Totalt sett ble ca. 30 % av pasientene ansett som respondere på neoadjuvant kjemoterapi (9,7 % pCR + 20,2 % major respons), mens ca. 70 % av pasientene ble ansett som ikke-responderende på behandling. Behandlingen besto av et FOLFOX- eller FOLFIRI-basert regime hos de fleste pasientene.

Hovedmålet med studien er å prospektivt vurdere den histopatologiske responsen på neoadjuvant kjemoterapi med FOLFOXIRI + bevacizumab i peritoneale tumoravsetninger hos 30 pasienter med pcCRC ved å bestemme prosentandelen av levedyktige tumorceller i den resekerte prøven etter neoadjuvant kjemoterapi. For pasienter med flere peritoneale prøver, vil medianprosenten av levedyktige celler i alle prøver bli brukt. Pasienter med 0-49 % levedyktige celler vil bli vurdert som respondere. Tidspunktet for vurderingen av det primære målet vil være under re-eksploratorisk kirurgi/kirurgisk cytoreduksjon mellom dag 78 og 106 i behandlingsfasen av studien. Etterforskerne antar at det vil være >30 % respondere etter neoadjuvant kjemoterapi med FOLFOXIRI + bevacizumab.

Responders vil bli definert som pasienter med pCR (0 % levedyktige tumorceller) og hovedrespons (1-49 % levedyktige tumorceller) etter FOLFOXIRI + bevacizumab kjemoterapi.

Ikke-respondere vil bli definert som pasienter med liten/ingen respons (≥50 % levedyktige tumorceller) etter FOLFOXIRI + bevacizumab kjemoterapi.

Følgende pasienter vil også bli regnet som ikke-respondere:

• Pasienter som ikke gjennomgår kirurgisk re-utforskning
• Pasienter som utvikler ekstraabdominale metastaser
• Dødsfall før kirurgisk re-utforskning