Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A FOLFOXIRI + bevacizumab kórszövettani válasza vastag- és végbélrákból származó peritoneális metasztázisban (CARCINOSIS)

2016. április 2. frissítette: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Az oxaliplatinnal, irinotekánnal, fluorouracillal és bevacizumabbal kombinált kemoterápiára adott hisztopatológiai válasz értékelése vastag- és végbélrákból származó peritoneális áttétben szenvedő betegeknél

Kevés adat áll rendelkezésre a vastagbélráktól a neoadjuváns kemoterápiáig terjedő peritoneális daganatok lerakódásainak hisztopatológiai válaszára vonatkozóan. Különösen a peritoneum kemoterápiával összefüggő hisztopatológiai válaszának prospektív értékelését eddig nem végezték el. Ezért sürgősen szükség van egy klinikai vizsgálat lefolytatására, amelynek célja a peritoneumon belüli kórszövettani válasz prospektív értékelése vastag- és végbélrákból származó peritoneális metasztázisban szenvedő betegeknél.

Nemrég Loupakis et al. beszámolt arról, hogy az 5-fluorouracil, oxaliplatin és irinotekán (FOLFOXIRI) bevacizumabbal kombinált hármas adagolása 9,7 hónapról 12,1 hónapra szignifikánsan javította a progressziómentes túlélés mediánját metasztatikus vastagbélrákos betegeknél a fluorouracillal, leukovorinnal és irinotekánnal összehasonlítva) +FOLFIRI bevacizumab. Ezen adatok fényében valószínű, hogy a FOLFOXIRI + bevacizumab a korábbi standard kemoterápiához képest a kolorektális rák (pcCRC) peritoneális metasztázisában szenvedő betegek peritoneumán belüli kórszövettani válasz jelentős javulását is eredményezi.

A kutatók azt feltételezik, hogy a FOLFOXIRI + bevacizumab pCR-t vagy jelentős választ indukál a peritoneális daganatok lerakódásaiban a betegek >30%-ában (referenciaként a FOLFOX- vagy FOLFIRI-alapú neoadjuváns kemoterápiára adott válaszarányt a publikált irodalomból).

A tanulmány áttekintése

Állapot

Ismeretlen

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A vastagbélrákból származó peritoneális karcinomatózis (pcCRC) rossz prognózisú. Az 5-fluorouracil-kezelés és a palliatív műtét korszakában a medián túlélés 5,2 és 7,0 hónap között volt. A peritoneális carcinomatosis miatti bélelzáródásban szenvedő betegeknél a kimenetel még rosszabb volt: a teljes túlélés mediánja kevesebb, mint 4 hónap, az 1 éves túlélési arány pedig 17%. A modern kemoterápiás kezelések megjelenésével a túlélés jelentősen javult. A pcCRC jelenléte azonban még mindig szignifikánsan rosszabb prognózissal jár, mint a metasztatikus CRC egyéb megnyilvánulásaival (pl. máj- és/vagy tüdőáttét). Egy 2 prospektív randomizált vizsgálatból származó 2095 beteg nemrégiben végzett retrospektív elemzése azt mutatta, hogy mind a medián PFS, mind az OS szignifikánsan rövidebb volt a pcCRC-ben szenvedő betegeknél, mint a pcCRC-ben nem szenvedő betegeknél (PFS: 5,8 vs. 7,2 hónap, HR=1,2; 95% CI 1,1-től 1,3, p=0,001; OS: 12,7 vs. 17,6 hónap, HR=1,3; 95% CI 1,2-1,5, p<0,001).

A citoreduktív műtét (CRS) és a hiperterm intraperitoneális kemoterápia (HIPEC) kombinációja a pcCRC-ben szenvedő betegek túlélésében jelentős javulást eredményezett, amint azt egy prospektív randomizált vizsgálat és több retrospektív sorozat is szemlélteti. A CRS + HIPEC koncepciója ezért a közelmúltban bekerült a nemzeti kezelési irányelvekbe, és egyre gyakrabban alkalmazzák pcCRC-s betegeken, ígéretes, hosszú távú eredményekkel. A multimodális terápiás megközelítésből a legtöbb hasznot hajtó alcsoport a korlátozott pcCRC-s betegek, akiknél a peritoneumban található összes rákos lerakódás teljes mértékben eltávolítható.

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a neoadjuváns szisztémás kemoterápia kiegészítése a CRS + HIPEC-hez tovább javíthatja a pcCRC-ben szenvedő betegek kimenetelét. A neoadjuváns kemoterápia, azaz a CRS + HIPEC végrehajtása előtt előzetesen adott kemoterápia számos lehetséges előnnyel jár a betegek számára: Először is, segíthet azonosítani azokat a kezelésre nem reagálókat, akik esetleg alkalmatlanok a CRS-re. Másodszor, a neoadjuváns kemoterápia korlátozhatja a betegség extraabdominalis szisztémás terjedését. Harmadszor, az előzetes kemoterápia segíthet csökkenteni a peritoneális metasztázis mértékét, megkönnyítve ezzel a CRS-t és növelve a teljes műtéti citoredukció valószínűségét.

Fontos, hogy a közelmúltban kimutatták, hogy a neoadjuváns kemoterápia hatékonysága könnyen számszerűsíthető a kemoterápia által kiváltott kórszövettani válasz értékelésével a peritoneumban, és hogy a hisztopatológiai válasz független előrejelzője a túlélésnek. 115 pcCRC-beteg retrospektív elemzése során, akik neoadjuváns kemoterápián, majd CRS-en estek át, a betegeket három különböző kategóriába sorolták a neoadjuváns kemoterápiára adott kórszövettani válasz alapján:

  1. teljes kóros válaszreakciót mutató betegek (pCR; nincsenek fennmaradó életképes daganatsejtek a peritoneális tumor csomókban),
  2. jelentős válaszreakciót mutató betegek (1-49% életképes tumorsejtek maradtak) vagy
  3. enyhe/nincs válaszreakciót mutató betegek (≥50% megmaradt életképes tumorsejtek).

A vizsgálat kimutatta, hogy a kumulatív 5 éves túlélési arány 75% volt a pCR-t (HR=1) szenvedő betegeknél, szemben a jelentős választ mutató betegek 57%-ával (HR=4,91). és csak 13% azoknál a betegeknél, akiknél kisebb vagy nem reagáltak (HR=13,46) (p=0,01). Összességében a betegek körülbelül 30%-át tekintették reagálónak a neoadjuváns kemoterápiára (9,7% pCR + 20,2% fő válasz), míg a betegek körülbelül 70%-a nem reagált a kezelésre. A kezelés a betegek többségében FOLFOX- vagy FOLFIRI-alapú kezelésből állt.

A vizsgálat elsődleges célja a FOLFOXIRI + bevacizumab neoadjuváns kemoterápiára adott kórszövettani válasz prospektív értékelése 30 pcCRC-ben szenvedő beteg peritoneális tumorlerakódásaiban az életképes tumorsejtek százalékos arányának meghatározásával a reszekált mintában neoadjuváns kemoterápia után. Több peritoneális mintával rendelkező betegek esetében az életképes sejtek átlagos százalékos arányát kell használni az összes mintában. A 0-49%-ban életképes sejtekkel rendelkező betegeket válaszadónak tekintjük. Az elsődleges cél értékelésének időpontja az újrafeltáró műtét/sebészeti citoredukció során lesz a vizsgálat kezelési szakaszának 78. és 106. napja között. A kutatók azt feltételezik, hogy a FOLFOXIRI + bevacizumab neoadjuváns kemoterápia után >30% lesz a válaszadó.

A válaszadók a FOLFOXIRI + bevacizumab kemoterápia után pCR-rel (0% életképes tumorsejtek) és jelentős válaszreakcióval (1-49% életképes tumorsejtek) rendelkező betegek.

A nem reagáló betegek a FOLFOXIRI + bevacizumab kemoterápia után enyhe/nem reagáló betegek (≥50% életképes tumorsejtek).

A következő betegek szintén nem reagálónak számítanak:

  • Olyan betegek, akik nem esnek át sebészeti újrafeltáráson
  • Azok a betegek, akiknél extraabdominalis metasztázisok alakulnak ki
  • Elhalálozások a műtéti újrafeltárás előtt

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Várható)

30

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. Szövettanilag igazolt vastag- vagy végbél karcinóma szinkron vagy metakron peritoneális áttéttel.
  2. Férfi és női betegek, ≥ 18 év.
  3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma ≤ 2.
  4. Várható élettartam ≥ 26 hét.
  5. Neutrophilek (abszolút szám) ≥ 1,5 g/l.
  6. Thrombocytaszám ≥ 100 g/l.
  7. Hemoglobin > 9 g/dl.
  8. Összes bilirubin ≤ 1,8 mg/dl.
  9. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 88 U/l (≤ 175 U/l, ha májmetasztázisok vannak).
  10. Alkáli foszfatáz ≤ 325 U/l (≤ 650 U/l, ha májmetasztázisok vannak jelen).
  11. Számított kreatinin-clearance > 50 ml/perc VAGY szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl.
  12. Proteinuria < 2+ nívópálcával vagy vizeletfehérje <1 g 24 órás vizeletgyűjtéssel.
  13. Nem terhes vagy szoptat.
  14. Negatív terhességi teszt (fogamzóképes korú nők számára).
  15. A fogamzóképes/reproduktív korban lévő betegeknek megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgáló által meghatározottak szerint a vizsgálati kezelés időtartama alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után legalább 6 hónapig.
  16. Írásos beleegyezés.
  17. A szisztémás kemoterápia utáni nagy hasi műtéteknél megvalósítható általános állapot.
  18. ≤3 májmetasztázis, amely egy kisebb májreszekcióval gyógyítható reszekcióra alkalmas.

Kizárási kritériumok:

  1. Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálatba való felvételt megelőző 28 napon belül (sebészeti feltárás diagnosztikai biopsziával/peritoneális tumorlerakódások mintavételével, de bélreszekció vagy hasonló sebészeti beavatkozás nélkül megengedett).
  2. Korábbi citoreduktív műtétek története hipertermiás intraperitoneális kemoterápiával kombinálva.
  3. Terhesség vagy szoptatás.
  4. Képtelenség vagy nem hajlandó megfelelni a protokollnak.
  5. A jelenlegi extraabdominalis metasztatikus betegség bizonyítéka. Korábbi extraabdominalis metasztatikus betegség megengedett, feltéve, hogy a vizsgálatba való belépés előtt legalább 6 hónappal gyógyítólag reszekcióra került, és a jelenlegi stádiumbesorolás nem mutat bizonyítékot a betegség kiújulására.
  6. >3 májmetasztázis vagy bármely olyan májmetasztázis, amely nem alkalmas előzetes gyógyító reszekcióra, kisebb májreszekcióval.
  7. A korábbi szisztémás kemoterápia ≤ 3 hónappal a vizsgálatba való bevonása előtt befejeződött.
  8. Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy egy másik klinikai vizsgálatban való részvétel a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül.
  9. Központi idegrendszeri (CNS) betegség (a rákkal nem összefüggő) anamnézisében vagy fizikális/neurológiai vizsgálata során kapott bizonyítékok, kivéve, ha megfelelően kezelték szokásos orvosi terápiával (pl. ellenőrizetlen rohamok).
  10. Kezeletlen agyi metasztázisok, gerincvelő-kompresszió vagy elsődleges agydaganatok.
  11. Múltbeli vagy jelenlegi (a kezelés megkezdése előtti 2 éven belüli) egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve a vastag- és végbélrákot (a gyógyászatilag kezelt bőr bazális és laphámsejtes karcinómájában vagy in situ méhnyakkarcinómájában szenvedő betegek jogosultak).
  12. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések, például cerebrovaszkuláris baleset (CVA), szívinfarktus (≤12 hónappal a kezelés megkezdése előtt), instabil angina, New York Heart Association (NYHA) > II. osztályú pangásos szívelégtelenség (CHF), gyógyszeres szívritmuszavar vagy kontrollálatlan magas vérnyomás.
  13. Jelentős érrendszeri betegségek (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli artériás trombózis) a vizsgálatba való felvételt követő 6 hónapon belül.
  14. Bármilyen korábbi vénás thromboembolia > NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) 3. fokozat.
  15. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia.
  16. Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka.
  17. Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció, intraabdominalis tályog vagy aktív gyomor-bélrendszeri vérzés az anamnézisben az első vizsgálati kezelést megelőző 6 hónapon belül.
  18. Ismert túlérzékenység bármely vizsgált gyógyszerrel szemben.
  19. Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
  20. Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálat vagy laboratóriumi lelet bizonyítéka, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely a beteget a kezeléssel összefüggő szövődmények magas kockázatának teszi ki.
  21. Tünetekkel járó perifériás neuropátia ≥ 1. fokozat az NCI közös toxicitási kritériumai szerint.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Aktív kezelés

A betegek először előzetes stádiumú laparoszkópián esnek át, a tumorszövet kinyerésével a standard patológia érdekében.

Két-négy héttel a kezdeti műtéti feltárás után a betegek 4 ciklus FOLFOXIRI + bevacizumab kezelést kapnak, 2 hét után. Az utolsó kemoterápiás ciklust bevacizumab nélkül adják be.

A bevacizumab utolsó beadása után 5-7 héttel (azaz 3-5 héttel a kemoterápia befejezése után) a betegeket műtéten vetik alá azzal a szándékkal, hogy a peritoneális daganatok teljes sebészeti citoredukcióját elvégezzék. A jelenleg rendelkezésre álló kezelési irányelvek szerinti további kemoterápia, beleértve az intraperitoneális hipertermiás kemoterápiát azoknál a betegeknél, akiknél teljes sebészeti citoredukciót sikerült elérni, a vizsgáló döntése alapján történik.
Eljárás: Előzetes stádiumú laparoszkópia + peritoneális biopszia
Előzetes stádiumú laparoszkópia a peritoneális tumor lerakódások biopsziájával, a peritoneális rák indexének és a reszekálhatóság felmérésével.
Drog: Neoadjuváns kemoterápia FOLFOXIRI + bevacizumabbal

A betegek 4 ciklus FOLFOXIRI + bevacizumabot kapnak; az utolsó ciklus bevacizumab nélkül kerül beadásra

Adagolás: Bevacizumab: 5 mg/kg 30 percen keresztül. IV infúzió, 1. nap; Oxaliplatin: 85 mg/m2 2 órás IV infúzióban, 1. nap; Irinotekán: 165 mg/m2 1 órás IV infúzióban, 1. nap; Leukovorin: 200 mg/m2 2 órás IV infúzióban, 1. nap; 5-Fluorouracil: 3200 mg/m2 48 órás IV infúzióval, 1. nap;

Eljárás: Sebészeti újrafeltárás
A FOLFOXIRI + bevacizumab kemoterápia befejezése után 3-5 héttel a betegeket sebészeti újrafeltárásnak vetik alá azzal a szándékkal, hogy teljes sebészeti citoredukciót hajtsanak végre. A jelenleg rendelkezésre álló kezelési irányelvek szerint további kemoterápia adható, beleértve az intraperitoneális hipertermiás kemoterápiát olyan betegeknél, akiknél teljes műtéti citoredukciót sikerült elérni, a vizsgáló belátása szerint. A szisztémás kemoterápia a műtét után 4 héttel kezdődően és a teljes sebgyógyulást követően kezdhető meg.

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az életképes sejtek százalékos aránya a reszekált peritoneális lerakódásokban a FOLFOXIRI + bevacizumab neoadjuváns kemoterápia befejezése után.
Időkeret: a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)
Meg kell határozni az életképes sejtek százalékos arányát a reszekált mintában a neoadjuváns kemoterápia befejezése után. Több peritoneális mintával rendelkező betegek esetében az összes mintában az életképes sejtek átlagos százalékos arányát kell kiszámítani. A 0-49%-ban életképes sejtekkel rendelkező betegeket válaszadónak kell tekinteni.
a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az életképes sejtek százalékos arányának változása a peritoneális tumorlerakódásokban a neoadjuváns kemoterápia befejezése előtt és után.
Időkeret: a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)
Több minta esetén összehasonlítjuk az életképes sejtek átlagos százalékos arányának változását a peritoneális tumorlerakódásokban a kiindulási érték és a neoadjuváns kemoterápia befejezése között.
a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)
A peritoneális rák indexének (PCI) változása a kiindulási érték és a FOLFOXIRI + bevacizumab neoadjuváns kemoterápia befejezése között.
Időkeret: a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)
a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)
Változás a reszekabilitásban (a teljes műtéti citoredukció elérésére való képesség) a kezdeti műtéti feltárás és a sebészeti újrafeltárás között a FOLFOXIRI + bevacizumab kombinációs kemoterápia alkalmazása után.
Időkeret: a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)
a műtéti újbóli feltárás idején (78-106. nap)
A FOLFOXIRI + bevacizumab kombinációs kemoterápiára adott radiológiai válasz 18F-2-fluor-2-deoxi-D-glükóz (FDG)-PET CT/MRI vizsgálattal.
Időkeret: nap 71-106
nap 71-106
A kezelés során felmerülő nemkívánatos események előfordulása.
Időkeret: a tanulmányok befejezéséig átlagosan 12 hónap
a tanulmányok befejezéséig átlagosan 12 hónap
Relapszusmentes túlélés (RFS)
Időkeret: a teljes műtéti citoredukció időpontjától az első dokumentált relapszus időpontjáig, 60 hónapig értékelve
a teljes műtéti citoredukció időpontjától az első dokumentált relapszus időpontjáig, 60 hónapig értékelve
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: a vizsgálatba való beiratkozás dátumától a metasztatikus daganat progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig, 60 hónapig értékelve
a vizsgálatba való beiratkozás dátumától a metasztatikus daganat progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig, 60 hónapig értékelve
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: a tanulmány befejezéséig, legfeljebb 60 hónapig
a tanulmány befejezéséig, legfeljebb 60 hónapig

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Medical University of Vienna

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2016. március 1.

Elsődleges befejezés (Várható)

2019. február 1.

A tanulmány befejezése (Várható)

2020. február 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2015. október 13.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2015. október 28.

Első közzététel (Becslés)

2015. október 29.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)

2016. április 5.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2016. április 2.

Utolsó ellenőrzés

2016. április 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 2015-002917-30

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel