Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Histopathologische respons op FOLFOXIRI + Bevacizumab bij peritoneale metastase van colorectale kanker (CARCINOSIS)

2 april 2016 bijgewerkt door: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Beoordeling van de histopathologische respons op combinatiechemotherapie met oxaliplatine, irinotecan, fluorouracil en bevacizumab bij patiënten met peritoneale metastase van colorectale kanker

Er is een gebrek aan gegevens over de histopathologische respons van peritoneale tumorafzettingen van colorectale kanker op neoadjuvante chemotherapie. Met name is er tot nu toe geen prospectieve beoordeling van chemotherapie-geassocieerde histopathologische respons in het peritoneum uitgevoerd. Daarom is er dringend behoefte aan een klinische proef die gericht is op het prospectief beoordelen van de histopathologische respons in het peritoneum bij patiënten met peritoneale metastase van colorectale kanker.

Onlangs hebben Loupakis et al. rapporteerden dat het triplet-regime van 5-fluorouracil, oxaliplatine en irinotecan (FOLFOXIRI) in combinatie met bevacizumab de mediane progressievrije overleving significant verbeterde van 9,7 tot 12,1 maanden bij patiënten met uitgezaaide colorectale kanker in vergelijking met fluorouracil, leucovorine en irinotecan (FOLFIRI) + bevacizumab. Gezien deze gegevens is het waarschijnlijk dat FOLFOXIRI + bevacizumab ook zal leiden tot een significante verbetering van de histopathologische respons in het peritoneum van patiënten met peritoneale metastase van colorectale kanker (pcCRC) in vergelijking met eerdere standaardchemotherapie.

De onderzoekers veronderstellen dat FOLFOXIRI + bevacizumab een pCR of een belangrijke respons in peritoneale tumorafzettingen zal induceren bij> 30% van de patiënten (waarbij het responspercentage op op FOLFOX of FOLFIRI gebaseerde neoadjuvante chemotherapie uit de gepubliceerde literatuur als referentie wordt genomen).

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Peritoneale carcinomatose van colorectale kanker (pcCRC) heeft een sombere prognose. In het tijdperk van alleen 5-fluorouracil-behandeling en palliatieve chirurgie varieerde de mediane overleving van 5,2 tot 7,0 maanden. Bij patiënten met darmobstructie als gevolg van peritoneale carcinomatose was de uitkomst nog slechter, met een mediane totale overleving van minder dan 4 maanden en een 1-jaarsoverleving van 17%. Met de komst van moderne chemotherapieregimes is de overleving aanzienlijk verbeterd. De aanwezigheid van pcCRC wordt echter nog steeds geassocieerd met een significant slechtere prognose in vergelijking met andere manifestaties van gemetastaseerde CRC (bijv. lever- en/of longmetastasen). Een recente retrospectieve analyse van 2095 patiënten uit 2 prospectieve gerandomiseerde onderzoeken toonde aan dat zowel de mediane PFS als OS significant korter waren voor patiënten met pcCRC in vergelijking met patiënten zonder pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 maanden, HR=1,2; 95% BI 1,1 tot 1,3, p=0,001; OS: 12,7 versus 17,6 maanden, HR=1,3; 95% BI 1,2 tot 1,5, p<0,001).

De combinatie van cytoreductieve chirurgie (CRS) met hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) heeft geleid tot een opmerkelijke verbetering van de overleving bij geselecteerde patiënten met pcCRC, zoals geïllustreerd door een prospectieve gerandomiseerde studie en verschillende retrospectieve series. Het concept van CRS + HIPEC is daarom recent opgenomen in nationale behandelrichtlijnen en wordt steeds vaker uitgevoerd bij pcCRC-patiënten met veelbelovende langetermijnresultaten. De subgroep die het meest profiteert van deze multimodale therapeutische benadering zijn patiënten met beperkte pcCRC waarbij een volledige verwijdering van alle kankerafzettingen in het peritoneum kan worden bereikt.

Er is steeds meer bewijs dat de toevoeging van neoadjuvante systemische chemotherapie aan CRS + HIPEC de uitkomst van patiënten met pcCRC verder kan verbeteren. Neoadjuvante chemotherapie, d.w.z. chemotherapie die vooraf wordt gegeven voordat CRS + HIPEC wordt uitgevoerd, biedt verschillende mogelijke voordelen voor patiënten: Ten eerste kan het helpen om niet-reagerende patiënten op de behandeling te identificeren die mogelijk ongeschikte kandidaten voor CRS zijn. Ten tweede kan neoadjuvante chemotherapie de extra-abdominale systemische verspreiding van de ziekte beperken. Ten derde kan voorafgaande chemotherapie helpen om de mate van peritoneale metastase te verminderen, waardoor CRS wordt vergemakkelijkt en de kans op een volledige chirurgische cytoreductie wordt vergroot.

Belangrijk is dat onlangs is aangetoond dat de werkzaamheid van neoadjuvante chemotherapie gemakkelijk kan worden gekwantificeerd door de door chemotherapie geïnduceerde histopathologische respons in het peritoneum te beoordelen en dat de histopathologische respons een onafhankelijke voorspeller van overleving is. In een retrospectieve analyse van 115 pcCRC-patiënten die neoadjuvante chemotherapie ondergingen gevolgd door CRS, werden patiënten gegroepeerd in drie verschillende categorieën, afhankelijk van de histopathologische respons op neoadjuvante chemotherapie:

  1. patiënten met volledige pathologische respons (pCR; geen resterende levensvatbare tumorcellen in peritoneale tumorknobbeltjes),
  2. patiënten met een grote respons (1-49% resterende levensvatbare tumorcellen) of
  3. patiënten met geringe/geen respons (≥50% resterende levensvatbare tumorcellen).

De studie kon aantonen dat het cumulatieve 5-jaarsoverlevingspercentage 75% was voor patiënten met een pCR (HR=1) in vergelijking met 57% voor patiënten met een ernstige respons (HR=4,91). en slechts 13% voor patiënten met een geringe of geen respons (HR=13,46) (p=0,01). In totaal werd ongeveer 30% van de patiënten beschouwd als responders op neoadjuvante chemotherapie (9,7% pCR + 20,2% major respons), terwijl ongeveer 70% van de patiënten werd beschouwd als non-responders op de behandeling. De behandeling bestond bij de meerderheid van de patiënten uit een op FOLFOX of FOLFIRI gebaseerd regime.

Het primaire doel van de studie is het prospectief beoordelen van de histopathologische respons op neoadjuvante chemotherapie met FOLFOXIRI + bevacizumab in peritoneale tumorafzettingen van 30 patiënten met pcCRC door het percentage levensvatbare tumorcellen in het gereseceerde monster na neoadjuvante chemotherapie te bepalen. Voor patiënten met meerdere peritoneale monsters wordt het mediane percentage levensvatbare cellen in alle monsters gebruikt. Patiënten met 0-49% levensvatbare cellen worden als responders beschouwd. Het tijdstip van de beoordeling van het primaire doel zal zijn tijdens heronderzoekschirurgie/chirurgische cytoreductie tussen dag 78 en 106 van de behandelingsfase van het onderzoek. De onderzoekers veronderstellen dat er >30% responders zullen zijn na neoadjuvante chemotherapie met FOLFOXIRI + bevacizumab.

Responders zullen worden gedefinieerd als patiënten met pCR (0% levensvatbare tumorcellen) en grote respons (1-49% levensvatbare tumorcellen) na FOLFOXIRI + bevacizumab-chemotherapie.

Non-responders worden gedefinieerd als patiënten met geringe/geen respons (≥50% levensvatbare tumorcellen) na FOLFOXIRI + bevacizumab-chemotherapie.

De volgende patiënten worden ook meegeteld als non-responders:

  • Patiënten die geen chirurgisch heronderzoek ondergaan
  • Patiënten die extraabdominale metastasen ontwikkelen
  • Sterfgevallen vóór chirurgisch heronderzoek

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

30

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Histologisch bevestigd carcinoom van colon of endeldarm met synchrone of metachrone peritoneale metastasen.
  2. Mannelijke en vrouwelijke patiënten, ≥ 18 jaar oud.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van ≤ 2.
  4. Levensverwachting ≥ 26 weken.
  5. Neutrofielen (absoluut aantal) ≥ 1,5 g/l.
  6. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 g/l.
  7. Hemoglobine > 9 g/dL.
  8. Totaal bilirubine ≤ 1,8 mg/dl.
  9. Aspartaataminotransferase (ASAT) en Alaninetransaminase (ALAT) ≤ 88 E/l (≤ 175 E/l indien levermetastasen aanwezig zijn).
  10. Alkalische fosfatase ≤ 325 E/l (≤ 650 E/l indien levermetastasen aanwezig zijn).
  11. Berekende creatinineklaring > 50 ml/min OF serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl.
  12. Proteïnurie < 2+ door peilstok of urine-eiwit <1 g door 24-uurs urineverzameling.
  13. Niet zwanger of verzorgend.
  14. Negatieve zwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden).
  15. Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, dienen tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste studiebehandeling adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker.
  16. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
  17. Algemene toestand haalbaar geacht voor een grote buikoperatie na systemische chemotherapie.
  18. ≤3 levermetastasen vatbaar voor curatieve resectie door middel van een kleine leverresectie.

Uitsluitingscriteria:

  1. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving voor de studie (chirurgische exploratie met diagnostische biopsie/bemonstering van peritoneale tumorafzettingen maar zonder darmresectie of vergelijkbare chirurgische ingreep is toegestaan).
  2. Geschiedenis van eerdere cytoreductieve chirurgie in combinatie met hyperthermische intraperitoneale chemotherapie.
  3. Zwangerschap of borstvoeding.
  4. Het niet kunnen of willen voldoen aan het protocol.
  5. Bewijs van huidige extraabdominale metastatische ziekte. Voorafgaande extra-abdominale metastatische ziekte is toegestaan, op voorwaarde dat deze ≥6 maanden voor aanvang van de studie curatief is verwijderd en dat de huidige stadiëring geen bewijs van terugkeer van de ziekte vertoont.
  6. >3 levermetastasen of levermetastasen die niet vatbaar zijn voor vooraf curatieve resectie met behulp van een kleine leverresectie.
  7. Eerdere systemische chemotherapie voltooid ≤3 maanden voor opname in de studie.
  8. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
  9. Voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk/neurologisch onderzoek van ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (niet gerelateerd aan kanker), tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie (bijv. ongecontroleerde aanvallen).
  10. Onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of primaire hersentumoren.
  11. Vroegere of huidige geschiedenis (in de laatste 2 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling) van andere maligniteiten behalve colorectale kanker (patiënten met curatief behandeld basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals komen in aanmerking).
  12. Klinisch significante hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld cerebrovasculair accident (CVA), myocardinfarct (≤12 maanden voor aanvang van de behandeling), onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) > Klasse II congestief hartfalen (CHF), aritmie waarvoor medicatie nodig is, of ongecontroleerde hypertensie.
  13. Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na inschrijving voor het onderzoek.
  14. Elke eerdere veneuze trombo-embolie > NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Graad 3.
  15. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
  16. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie.
  17. Geschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
  18. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
  19. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
  20. Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening waardoor de patiënt een hoog risico loopt op behandelingsgerelateerde complicaties.
  21. Symptomatische perifere neuropathie ≥ graad 1 volgens de NCI Common Toxicity Criteria.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Actieve behandeling

Patiënten zullen eerst een laparoscopie ondergaan waarbij tumorweefsel wordt verwijderd voor standaardpathologie.

Twee tot vier weken na de eerste chirurgische exploratie zullen patiënten 4 cycli van FOLFOXIRI + bevacizumab, q2w krijgen. De laatste chemotherapiecyclus wordt gegeven zonder bevacizumab.

Vijf tot zeven weken na de laatste toediening van bevacizumab (d.w.z. drie tot vijf weken na voltooiing van de chemotherapie) ondergaan patiënten een operatie met de bedoeling om volledige chirurgische cytoreductie van alle peritoneale tumorafzettingen uit te voeren. Verdere chemotherapie volgens de momenteel beschikbare behandelingsrichtlijnen, waaronder intraperitoneale hyperthermische chemotherapie bij patiënten bij wie volledige chirurgische cytoreductie is bereikt, zal worden gegeven naar goeddunken van de onderzoeker.
Procedure: Laparoscopie vooraf + peritoneale biopsie
Laparoscopie vooraf met biopsie van peritoneale tumorafzettingen, beoordeling van peritoneale kankerindex en resectabiliteit.
Geneesmiddel: Neoadjuvante chemotherapie met FOLFOXIRI + bevacizumab

Patiënten krijgen 4 cycli van FOLFOXIRI + bevacizumab; de laatste cyclus zal zonder bevacizumab worden gegeven

Dosering: Bevacizumab: 5 mg/kg via 30 min. IV infusie, dag 1; Oxaliplatine: 85 mg/m2 via intraveneus infuus van 2 uur, dag 1; Irinotecan: 165 mg/m2 via intraveneus infuus van 1 uur, dag 1; Leucovorine: 200 mg/m2 via intraveneus infuus van 2 uur, dag 1; 5-Fluorouracil: 3200 mg/m2 via 48 uur IV infusie, dag 1;

Procedure: Chirurgisch heronderzoek
Drie tot vijf weken na voltooiing van de FOLFOXIRI + bevacizumab-chemotherapie ondergaan de patiënten opnieuw chirurgisch onderzoek met de bedoeling een volledige chirurgische cytoreductie uit te voeren. Verdere chemotherapie volgens de momenteel beschikbare behandelingsrichtlijnen, waaronder intraperitoneale hyperthermische chemotherapie bij patiënten bij wie volledige chirurgische cytoreductie is bereikt, kan naar goeddunken van de onderzoeker worden gegeven. Systemische chemotherapie kan worden gestart vanaf 4 weken na de operatie en na volledige wondgenezing.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Percentage levensvatbare cellen in de gereseceerde peritoneale afzettingen na voltooiing van neoadjuvante chemotherapie met FOLFOXIRI + bevacizumab.
Tijdsspanne: op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)
Het percentage levensvatbare cellen in het gereseceerde monster na voltooiing van neoadjuvante chemotherapie zal worden bepaald. Voor patiënten met meerdere peritoneale monsters wordt het mediane percentage levensvatbare cellen in alle monsters berekend. Patiënten met 0-49% levensvatbare cellen worden als responders beschouwd.
op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in het percentage levensvatbare cellen in peritoneale tumorafzettingen voor en na voltooiing van neoadjuvante chemotherapie.
Tijdsspanne: op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)
In het geval van meerdere specimens zal de verandering in de mediane percentages levensvatbare cellen in peritoneale tumorafzettingen tussen baseline en na voltooiing van neoadjuvante chemotherapie worden vergeleken.
op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)
Verandering in Peritoneal Cancer Index (PCI) tussen baseline en na voltooiing van neoadjuvante chemotherapie met FOLFOXIRI + bevacizumab.
Tijdsspanne: op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)
op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)
Verandering in resectabiliteit (het vermogen om een ​​volledige chirurgische cytoreductie te bereiken) tussen initiële chirurgische exploratie en chirurgische herexploratie na toediening van combinatiechemotherapie met FOLFOXIRI + bevacizumab.
Tijdsspanne: op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)
op het moment van chirurgisch heronderzoek (dag 78 tot 106)
Radiologische respons op combinatiechemotherapie met FOLFOXIRI + bevacizumab zoals beoordeeld met 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose (FDG)-PET CT/MRI.
Tijdsspanne: dagen 71 tot 106
dagen 71 tot 106
Incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen.
Tijdsspanne: tot voltooiing van de studie, gemiddeld 12 maanden
tot voltooiing van de studie, gemiddeld 12 maanden
Terugvalvrije overleving (RFS)
Tijdsspanne: vanaf de datum van volledige chirurgische cytoreductie tot de datum van de eerste gedocumenteerde terugval, beoordeeld tot 60 maanden
vanaf de datum van volledige chirurgische cytoreductie tot de datum van de eerste gedocumenteerde terugval, beoordeeld tot 60 maanden
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: vanaf de datum van inschrijving in het onderzoek tot metastatische tumorprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 60 maanden
vanaf de datum van inschrijving in het onderzoek tot metastatische tumorprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, beoordeeld tot 60 maanden
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: door afronding van de studie, beoordeeld tot 60 maanden
door afronding van de studie, beoordeeld tot 60 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Medical University of Vienna

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 maart 2016

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 februari 2019

Studie voltooiing (Verwacht)

1 februari 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

13 oktober 2015

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 oktober 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

29 oktober 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

5 april 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 april 2016

Laatst geverifieerd

1 april 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2015-002917-30

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren