Histopatologiskt svar på FOLFOXIRI + Bevacizumab vid peritoneal metastasering från kolorektal cancer (CARCINOSIS)

Peritoneal carcinomatosis från kolorektal cancer (pcCRC) har en dyster prognos. Under en tid präglad av 5-fluorouracilbehandling och endast palliativ kirurgi varierade medianöverlevnaden från 5,2 till 7,0 månader. Hos patienter med tarmobstruktion på grund av peritoneal karcinomatos var resultatet ännu sämre, med en medianöverlevnad på mindre än 4 månader och en 1-års överlevnad på 17 %. Med tillkomsten av moderna kemoterapiregimer har överlevnaden förbättrats avsevärt. Förekomsten av pcCRC är dock fortfarande associerad med en betydligt sämre prognos jämfört med andra manifestationer av metastaserande CRC (t. lever- och/eller lungmetastaser). En nyligen genomförd retrospektiv analys av 2095 patienter från 2 prospektiva randomiserade studier visade att både median-PFS och OS var signifikant kortare för patienter med pcCRC jämfört med patienter utan pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 månader, HR=1,2; 95 % CI 1,1 till 1,3, p=0,001; OS: 12,7 vs. 17,6 månader, HR=1,3; 95 % CI 1,2 till 1,5, p<0,001).

Kombinationen av cytoreduktiv kirurgi (CRS) med hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) har lett till en anmärkningsvärd förbättring av överlevnaden hos utvalda patienter med pcCRC, vilket illustreras av en prospektiv randomiserad studie och flera retrospektiva serier. Konceptet CRS + HIPEC har därför nyligen införlivats i nationella behandlingsriktlinjer och utförs i allt högre grad på pcCRC-patienter med lovande långsiktiga resultat. Den undergrupp som gynnas mest av detta multimodala terapeutiska tillvägagångssätt är patienter med begränsad pcCRC där ett fullständigt avlägsnande av alla canceravlagringar i bukhinnan kan uppnås.

Det finns allt fler bevis för att tillägg av neoadjuvant systemisk kemoterapi till CRS + HIPEC ytterligare kan förbättra resultatet för patienter med pcCRC. Neoadjuvant kemoterapi, d.v.s. kemoterapi som ges i förväg innan CRS + HIPEC utförs, erbjuder flera möjliga fördelar för patienter: För det första kan det hjälpa till att identifiera personer som inte svarar på behandling som kan vara olämpliga kandidater för CRS. För det andra kan neoadjuvant kemoterapi begränsa extraabdominal systemisk spridning av sjukdomen. För det tredje kan kemoterapi i förväg hjälpa till att minska omfattningen av peritoneal metastas, vilket underlättar CRS och ökar sannolikheten för en fullständig kirurgisk cytoreduktion.

Viktigt är att det nyligen har visats att effekten av neoadjuvant kemoterapi lätt kan kvantifieras genom att bedöma det kemoterapiinducerade histopatologiska svaret i bukhinnan och att det histopatologiska svaret är en oberoende prediktor för överlevnad. I en retrospektiv analys av 115 pcCRC-patienter som genomgick neoadjuvant kemoterapi följt av CRS, grupperades patienterna i tre distinkta kategorier beroende på det histopatologiska svaret på neoadjuvant kemoterapi:

1. patienter med fullständigt patologiskt svar (pCR; inga kvarvarande livskraftiga tumörceller i peritoneala tumörknölar),
2. patienter med huvudsvar (1-49 % återstående livskraftiga tumörceller) eller
3. patienter med mindre/inget svar (≥50 % återstående livskraftiga tumörceller).

Studien kunde visa att den kumulativa 5-årsöverlevnaden var 75 % för patienter med pCR (HR=1) jämfört med 57 % för patienter med större respons (HR=4,91) och endast 13 % för patienter med mindre eller inget svar (HR=13,46) (p=0,01). Totalt sett ansågs cirka 30 % av patienterna svara på neoadjuvant kemoterapi (9,7 % pCR + 20,2 % huvudsvar), medan cirka 70 % av patienterna ansågs inte svara på behandlingen. Behandlingen bestod av en FOLFOX- eller FOLFIRI-baserad behandling hos majoriteten av patienterna.

Det primära syftet med studien är att prospektivt bedöma det histopatologiska svaret på neoadjuvant kemoterapi med FOLFOXIRI + bevacizumab i peritoneala tumöravlagringar hos 30 patienter med pcCRC genom att bestämma procentandelen livskraftiga tumörceller i det resekerade provet efter neoadjuvant kemoterapi. För patienter med flera peritoneala prover kommer medianandelen av livskraftiga celler i alla prover att användas. Patienter med 0-49 % av livsdugliga celler kommer att betraktas som responders. Tidpunkten för bedömningen av det primära målet kommer att vara under återutforskande kirurgi/kirurgisk cytoreduktion mellan dag 78 och 106 i studiens behandlingsfas. Utredarna antar att det kommer att finnas >30 % svar efter neoadjuvant kemoterapi med FOLFOXIRI + bevacizumab.

Responders kommer att definieras som patienter med pCR (0% viabla tumörceller) och huvudsvar (1-49% viabla tumörceller) efter FOLFOXIRI + bevacizumab kemoterapi.

Icke-svarare kommer att definieras som patienter med mindre/inget svar (≥50 % viabla tumörceller) efter FOLFOXIRI + bevacizumab kemoterapi.

Följande patienter kommer också att räknas som icke-svarare:

• Patienter som inte genomgår kirurgisk re-exploration
• Patienter som utvecklar extraabdominala metastaser
• Dödsfall före kirurgisk nyutforskning