Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Odpowiedź histopatologiczna na FOLFOXIRI + bewacizumab w przypadku przerzutów raka jelita grubego do otrzewnej (CARCINOSIS)

2 kwietnia 2016 zaktualizowane przez: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Ocena odpowiedzi histopatologicznej na chemioterapię skojarzoną z oksaliplatyną, irynotekanem, fluorouracylem i bewacyzumabem u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej

Istnieje niewiele danych dotyczących odpowiedzi histopatologicznej złogów guza otrzewnej z raka jelita grubego na chemioterapię neoadiuwantową. W szczególności nie przeprowadzono dotychczas prospektywnej oceny odpowiedzi histopatologicznej w obrębie otrzewnej związanej z chemioterapią. Istnieje zatem pilna potrzeba przeprowadzenia badania klinicznego mającego na celu prospektywną ocenę odpowiedzi histopatologicznej w obrębie otrzewnej u chorych z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej.

Ostatnio Loupakis i in. donieśli, że potrójny schemat 5-fluorouracylu, oksaliplatyny i irynotekanu (FOLFOXIRI) w połączeniu z bewacyzumabem znacząco poprawił medianę przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z 9,7 do 12,1 miesiąca w porównaniu z fluorouracylem, leukoworyną i irynotekanem (FOLFIRI) + bewacyzumab. W świetle tych danych jest prawdopodobne, że FOLFOXIRI + bewacyzumab doprowadzi również do istotnej poprawy odpowiedzi histopatologicznej w obrębie otrzewnej u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego do otrzewnej (pcCRC) w porównaniu z wcześniejszą standardową chemioterapią.

Badacze wysuwają hipotezę, że FOLFOXIRI + bewacyzumab indukuje pCR lub większą odpowiedź w złogach guza otrzewnej u > 30% pacjentów (biorąc jako punkt odniesienia odsetek odpowiedzi na chemioterapię neoadiuwantową opartą na FOLFOX lub FOLFIRI z opublikowanej literatury).

Przegląd badań

Status

Nieznany

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Rak otrzewnej spowodowany rakiem jelita grubego (pcCRC) ma fatalne rokowania. W dobie leczenia 5-fluorouracylem i wyłącznie chirurgii paliatywnej mediana przeżycia wynosiła od 5,2 do 7,0 miesięcy. U pacjentów z niedrożnością jelit spowodowaną rakiem otrzewnej rokowanie było jeszcze gorsze, z medianą przeżycia całkowitego poniżej 4 miesięcy i rocznym przeżyciem 17%. Wraz z pojawieniem się nowoczesnych schematów chemioterapii przeżywalność znacznie się poprawiła. Jednak obecność pcCRC nadal wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem w porównaniu z innymi objawami przerzutowego CRC (np. przerzuty do wątroby i/lub płuc). Niedawna retrospektywna analiza 2095 pacjentów z 2 prospektywnych randomizowanych badań wykazała, że ​​zarówno mediana PFS, jak i OS były istotnie krótsze u pacjentów z pcCRC w porównaniu z pacjentami bez pcCRC (PFS: 5,8 vs. 7,2 miesiąca, HR = 1,2; 95% CI 1,1 do 1,3, p=0,001; OS: 12,7 vs. 17,6 miesiąca, HR=1,3; 95% CI 1,2 do 1,5, p<0,001).

Połączenie chirurgii cytoredukcyjnej (CRS) z hipertermiczną chemioterapią dootrzewnową (HIPEC) doprowadziło do niezwykłej poprawy przeżycia u wybranych pacjentów z pcCRC, co ilustruje prospektywne randomizowane badanie i kilka serii retrospektywnych. Dlatego koncepcja CRS + HIPEC została niedawno włączona do krajowych wytycznych dotyczących leczenia i jest coraz częściej wykonywana u pacjentów z pcCRC z obiecującymi długoterminowymi wynikami. Podgrupą, która odnosi największe korzyści z tego multimodalnego podejścia terapeutycznego, są pacjenci z ograniczonym pcCRC, u których można osiągnąć całkowite usunięcie wszystkich złogów nowotworowych w obrębie otrzewnej.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że dodanie ogólnoustrojowej chemioterapii neoadjuwantowej do CRS + HIPEC może jeszcze bardziej poprawić rokowanie pacjentów z pcCRC. Chemioterapia neoadiuwantowa, tj. chemioterapia podawana z góry przed wykonaniem CRS + HIPEC, oferuje pacjentom kilka możliwych korzyści: Po pierwsze, może pomóc zidentyfikować osoby niereagujące na leczenie, które mogą być nieodpowiednimi kandydatami do CRS. Po drugie, chemioterapia neoadjuwantowa może ograniczyć ogólnoustrojowe rozprzestrzenianie się choroby poza jamą brzuszną. Po trzecie, wstępna chemioterapia może pomóc zmniejszyć zasięg przerzutów do otrzewnej, ułatwiając w ten sposób CRS i zwiększając prawdopodobieństwo całkowitej cytoredukcji chirurgicznej.

Co ważne, niedawno wykazano, że skuteczność chemioterapii neoadiuwantowej można łatwo określić ilościowo, oceniając wywołaną chemioterapią odpowiedź histopatologiczną w obrębie otrzewnej i że odpowiedź histopatologiczna jest niezależnym predyktorem przeżycia. W retrospektywnej analizie 115 pacjentów z pcCRC, którzy przeszli chemioterapię neoadjuwantową, a następnie CRS, pacjentów podzielono na trzy odrębne kategorie w zależności od odpowiedzi histopatologicznej na chemioterapię neoadiuwantową:

  1. pacjenci z całkowitą odpowiedzią patologiczną (pCR; brak żywych komórek nowotworowych w guzkach otrzewnej),
  2. pacjenci z główną odpowiedzią (1-49% pozostałych żywych komórek nowotworowych) lub
  3. pacjentów z niewielką odpowiedzią/bez odpowiedzi (≥50% pozostałych żywych komórek nowotworowych).

W badaniu wykazano, że skumulowany 5-letni wskaźnik przeżycia wynosił 75% dla pacjentów z pCR (HR=1) w porównaniu z 57% dla pacjentów z dużą odpowiedzią (HR=4,91) i tylko 13% dla pacjentów z niewielką odpowiedzią lub bez odpowiedzi (HR=13,46) (p=0,01). Ogółem około 30% pacjentów uznano za odpowiadających na chemioterapię neoadiuwantową (9,7% pCR + 20,2% głównej odpowiedzi), podczas gdy około 70% pacjentów uznano za niereagujących na leczenie. U większości pacjentów leczenie obejmowało schemat oparty na FOLFOX lub FOLFIRI.

Głównym celem pracy jest prospektywna ocena odpowiedzi histopatologicznej na chemioterapię neoadjuwantową FOLFOXIRI + bewacyzumab w złogach guza otrzewnej u 30 chorych na pcCRC poprzez określenie odsetka żywotnych komórek nowotworowych w wyciętym materiale po chemioterapii neoadjuwantowej. W przypadku pacjentów z wieloma próbkami otrzewnej zostanie zastosowana mediana procentowa żywotnych komórek we wszystkich próbkach. Pacjenci z 0-49% żywych komórek będą uważani za odpowiadających. Punktem czasowym oceny głównego celu będzie operacja reeksploracyjna/cytoredukcja chirurgiczna między 78 a 106 dniem fazy leczenia badania. Badacze stawiają hipotezę, że odpowiedź na chemioterapię neoadjuwantową FOLFOXIRI + bewacyzumab uzyska >30%.

Osoby reagujące na leczenie będą definiowane jako pacjenci z pCR (0% żywotnych komórek nowotworowych) i główną odpowiedzią (1-49% żywotnych komórek nowotworowych) po chemioterapii FOLFOXIRI + bewacizumab.

Osoby niereagujące na leczenie będą definiowane jako pacjenci z niewielką/brak odpowiedzi (≥50% żywych komórek nowotworowych) po chemioterapii FOLFOXIRI + bewacyzumab.

Następujący pacjenci będą również liczeni jako niereagujący:

  • Pacjenci, którzy nie przechodzą ponownej eksploracji chirurgicznej
  • Pacjenci, u których rozwinęły się przerzuty pozabrzuszne
  • Zgony przed ponowną eksploracją chirurgiczną

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

30

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Potwierdzony histologicznie rak okrężnicy lub odbytnicy z synchronicznymi lub metachronicznymi przerzutami do otrzewnej.
  2. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
  3. Wynik wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  4. Oczekiwana długość życia ≥ 26 tygodni.
  5. Neutrofile (liczba bezwzględna) ≥ 1,5 g/l.
  6. Liczba płytek krwi ≥ 100 g/l.
  7. Hemoglobina > 9 g/dl.
  8. Bilirubina całkowita ≤ 1,8 mg/dl.
  9. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 88 j./l (≤ 175 j./l, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
  10. Fosfataza alkaliczna ≤ 325 j./l (≤ 650 j./l, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
  11. Obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min LUB stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl.
  12. Białkomocz < 2+ na podstawie testu paskowego lub białko w moczu <1 g na 24-godzinną zbiórkę moczu.
  13. Nie w ciąży ani nie karmi.
  14. Negatywny test ciążowy (dla kobiet w wieku rozrodczym).
  15. Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni rozrodczy powinni stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń, określone przez badacza, w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania.
  16. Pisemna świadoma zgoda.
  17. Stan ogólny uznany za możliwy do przeprowadzenia poważnej operacji jamy brzusznej po chemioterapii ogólnoustrojowej.
  18. ≤3 przerzuty do wątroby nadające się do resekcji z wyleczeniem przy użyciu niewielkiej resekcji wątroby.

Kryteria wyłączenia:

  1. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania (dozwolona jest eksploracja chirurgiczna z biopsją diagnostyczną/pobraniem próbek złogów guza otrzewnej, ale bez resekcji jelita lub porównywalnego zabiegu chirurgicznego).
  2. Historia wcześniejszej operacji cytoredukcyjnej w połączeniu z chemioterapią dootrzewnową w hipertermii.
  3. Ciąża lub laktacja.
  4. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania protokołu.
  5. Dowody na obecność przerzutów pozabrzusznych. Dopuszczalna jest wcześniejsza choroba przerzutowa poza jamą brzuszną, pod warunkiem że została ona usunięta z wyleczeniem ≥6 miesięcy przed włączeniem do badania i że obecny stopień zaawansowania nie wskazuje na nawrót choroby.
  6. >3 przerzuty do wątroby lub jakiekolwiek przerzuty do wątroby nienadające się do wstępnej resekcji prowadzącej do wyleczenia przy użyciu niewielkiej resekcji wątroby.
  7. Wcześniejsza systemowa chemioterapia zakończona ≤3 miesiące przed włączeniem do badania.
  8. Leczenie jakimkolwiek innym środkiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do tego badania.
  9. Wywiad lub dowody po badaniu fizycznym/neurologicznym choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (niezwiązanej z rakiem), o ile nie są odpowiednio leczone standardową terapią medyczną (np. niekontrolowane drgawki).
  10. Nieleczone przerzuty do mózgu, ucisk rdzenia kręgowego lub pierwotne guzy mózgu.
  11. Przeszła lub aktualna historia (w ciągu ostatnich 2 lat przed rozpoczęciem leczenia) innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka jelita grubego (pacjentki z leczonym leczonym rakiem podstawnokomórkowym i płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ szyjki macicy kwalifikują się).
  12. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, na przykład incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), zawał mięśnia sercowego (≤12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia), niestabilna dusznica bolesna, New York Heart Association (NYHA) > zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy II), arytmia wymagająca leczenia lub niekontrolowana nadciśnienie.
  13. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający interwencji chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
  14. Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa > stopień 3. według kryteriów NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE).
  15. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
  16. Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii.
  17. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem.
  18. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków.
  19. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
  20. Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
  21. Objawowa neuropatia obwodowa ≥ 1. stopnia według wspólnych kryteriów toksyczności NCI.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Aktywne leczenie

Pacjenci zostaną najpierw poddani laparoskopii z oceną stopnia zaawansowania z pobraniem tkanki guza do standardowej patologii.

Dwa do 4 tygodni po wstępnej eksploracji chirurgicznej pacjenci otrzymają 4 cykle FOLFOXIRI + bewacizumab, co 2 tygodnie. Ostatni cykl chemioterapii zostanie podany bez bewacyzumabu.

5 do 7 tygodni po ostatnim podaniu bewacyzumabu (tj. 3 do 5 tygodni po zakończeniu chemioterapii) chorzy zostaną poddani operacji z zamiarem całkowitej cytoredukcji chirurgicznej wszystkich złogów guza otrzewnej. Dalsza chemioterapia zgodnie z aktualnie dostępnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, w tym dootrzewnowa chemioterapia w hipertermii u pacjentów, u których uzyskano całkowitą cytoredukcję chirurgiczną, zostanie podana według uznania badacza.
Procedura: Laparoskopia z oceną stopnia zaawansowania + biopsja otrzewnej
Laparoskopia z oceną stopnia zaawansowania z biopsją złogów guza otrzewnej, oceną wskaźnika raka otrzewnej i resekcji.
Lek: Chemioterapia neoadiuwantowa FOLFOXIRI + bewacyzumab

Pacjenci otrzymają 4 cykle FOLFOXIRI + bewacyzumab; ostatni cykl zostanie podany bez bewacyzumabu

Dawkowanie: Bevacizumab: 5 mg/kg przez 30 min. wlew dożylny, dzień 1; Oksaliplatyna: 85 mg/m2 w 2-godzinnym wlewie dożylnym, dzień 1; Irynotekan: 165 mg/m2 w 1-godzinnym wlewie dożylnym, dzień 1; Leukoworyna: 200 mg/m2 w 2-godzinnym wlewie dożylnym, dzień 1; 5-fluorouracyl: 3200 mg/m2 w 48-godzinnym wlewie dożylnym, dzień 1;

Procedura: Ponowna eksploracja chirurgiczna
Po 3 do 5 tygodniach od zakończenia chemioterapii FOLFOXIRI + bewacyzumab pacjenci zostaną poddani ponownej eksploracji chirurgicznej z zamiarem wykonania całkowitej cytoredukcji chirurgicznej. Dalsza chemioterapia zgodnie z aktualnie dostępnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, w tym dootrzewnowa chemioterapia w hipertermii u pacjentów, u których uzyskano całkowitą cytoredukcję chirurgiczną, może zostać podana według uznania badacza. Chemioterapię ogólnoustrojową można rozpocząć od 4 tygodni po operacji i po całkowitym wygojeniu rany.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Odsetek żywych komórek w wyciętych złogach otrzewnej po zakończeniu chemioterapii neoadjuwantowej FOLFOXIRI + bewacyzumab.
Ramy czasowe: w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)
Określony zostanie odsetek żywych komórek w wyciętej próbce po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej. W przypadku pacjentów z wieloma próbkami otrzewnowymi zostanie obliczona mediana procentowa żywych komórek we wszystkich próbkach. Pacjenci z 0-49% żywych komórek będą uważani za odpowiadających.
w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiana odsetka żywych komórek w złogach guza otrzewnej przed i po zakończeniu chemioterapii neoadjuwantowej.
Ramy czasowe: w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)
W przypadku wielu próbek porównana zostanie zmiana mediany procentowej liczby żywotnych komórek w złogach guza otrzewnej między wartością wyjściową i po zakończeniu chemioterapii neoadiuwantowej.
w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)
Zmiana wskaźnika raka otrzewnej (ang. Peritoneal Cancer Index, PCI) pomiędzy wartością wyjściową i po zakończeniu chemioterapii neoadjuwantowej FOLFOXIRI + bewacyzumab.
Ramy czasowe: w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)
w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)
Zmiana resekcyjności (możliwości uzyskania całkowitej cytoredukcji chirurgicznej) pomiędzy wstępną eksploracją chirurgiczną a ponowną eksploracją chirurgiczną po podaniu chemioterapii skojarzonej z FOLFOXIRI + bewacyzumabem.
Ramy czasowe: w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)
w czasie ponownej eksploracji chirurgicznej (dni od 78 do 106)
Odpowiedź radiologiczna na chemioterapię skojarzoną FOLFOXIRI + bewacyzumab oceniana za pomocą 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukozy (FDG)-PET CT/MRI.
Ramy czasowe: dni od 71 do 106
dni od 71 do 106
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem.
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 12 miesięcy
do ukończenia studiów, średnio 12 miesięcy
Przeżycie bez nawrotów (RFS)
Ramy czasowe: od daty całkowitej cytoredukcji chirurgicznej do daty pierwszego udokumentowanego nawrotu, ocenianego do 60 miesięcy
od daty całkowitej cytoredukcji chirurgicznej do daty pierwszego udokumentowanego nawrotu, ocenianego do 60 miesięcy
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: od daty włączenia do badania do progresji guza z przerzutami lub zgonu z dowolnej przyczyny, ocenianego na maksymalnie 60 miesięcy
od daty włączenia do badania do progresji guza z przerzutami lub zgonu z dowolnej przyczyny, ocenianego na maksymalnie 60 miesięcy
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: poprzez ukończenie studiów, oceniane do 60 miesięcy
poprzez ukończenie studiów, oceniane do 60 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Medical University of Vienna

Śledczy

  • Główny śledczy: Thomas Bachleitner-Hofmann, MD, Medical University of Vienna

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 marca 2016

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

1 lutego 2019

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 lutego 2020

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

13 października 2015

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

28 października 2015

Pierwszy wysłany (Oszacować)

29 października 2015

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

5 kwietnia 2016

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

2 kwietnia 2016

Ostatnia weryfikacja

1 kwietnia 2016

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 2015-002917-30

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Rak jelita grubego

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Czech Republic

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj