エストロゲン受容体陽性（ER+）転移性乳がん患者におけるAZD2014とパルボシクリブの研究 (PASTOR)

含まれるもの:

1. -必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名され、日付が記入された書面によるインフォームドコンセント。
2. -腫瘍生検のための署名および日付入りの書面によるインフォームドコンセント。 腫瘍に安全にアクセスできないことが判明した場合、生検は行われません。 アクセス可能な病変は、生検が可能であり、臨床的に禁忌でない限り、生検を繰り返すことができる病変として定義されます。 この場合、患者は研究に残り、患者に不利益や利益の損失はなく、研究の他の側面から除外されることはありません。
3. 18歳以上の閉経後の女性

4. -投与前の妊娠検査が陰性であり、研究期間中、およびIPの最後の投与後90日間、非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある 50歳未満の場合、不可逆的な早期卵巣不全、両側卵巣摘出術が医学的に確認されていない限り、両側の卵管切除術、または完全または部分的な子宮摘出術。

   避妊の非常に効果的な方法は次のとおりです。

   • エストロゲンとプロゲストーゲンを含む膣内、経皮) またはプロゲステロンのみを含む (経口、注射可能、埋め込み可能)、排卵を阻害する経口、注射、または移植によるホルモン避妊法の使用

   •子宮内器具の配置（IUDまたは子宮内システム（IUS））

   •真の禁欲

   • 両側卵管結紮
   • 精管切除されたパートナー
5. 世界保健機関/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) の患者のパフォーマンスステータスは 0-1 で、過去 2 週間で悪化はなく、最低余命は 12 週間です。
6. -組織学的または細胞学的に証明された乳がんの診断で、局所進行または転移性疾患の証拠があり、根治目的の切除または放射線療法の対象とならない。
7. 最新の腫瘍生検に基づくエストロゲン受容体陽性（ER+）乳がんの記録（骨のみの疾患を除く）。
8. -最新の腫瘍生検でヒト上皮成長因子受容体2陰性（HER2-）腫瘍が記録されている。
9. 地域で許可されている場合、すべての患者は、再発性または転移性疾患の発症時に採取されたホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織生検サンプルがあれば提供することに同意する必要があります。
10. 正確な反復測定に適したコンピューター断層撮影法 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) を使用して、ベースラインで正確に評価できる少なくとも 1 つの病変 (測定可能および/または測定不可能)。
11. 乳がんの以前の治療に関連する以下の研究パート固有の基準を満たす:

パートAの場合：フルベストラントに適した閉経後の患者。 -患者は、最大3回の化学療法を受けることができます。 -CDK4 / 6阻害剤による以前の治療は許可されています

パート B の場合: 局所進行性または転移性 ER+ve 乳癌の閉経後患者で、次のように定義される AI に難治性:

• -レトロゾール、アナストロゾール、またはエキセメスタンによる補助治療中、または終了後12か月以内の疾患の再発、または

• 局所進行性または転移性乳癌に対するレトロゾール、アナストロゾール、またはエキセメスタン治療中、または治療終了後 1 か月以内に疾患が進行した

  • レトロゾールまたはアナストロゾールは、無作為化前の最後の治療である必要はありません。
  • -進行/転移性乳癌の化学療法ラインを1つ受けた患者は許可されます。

-フルベストラント（またはレトロゾール）による以前の治療は許可されます。 他の以前の抗がん療法（例： タモキシフェン）も許可されています。

オプションの研究コンポーネントに含めるには:

1. 遺伝子研究: 遺伝子研究のサンプリングおよび分析に関する署名および日付入りの書面による同意書の提供。 患者が研究の遺伝的要素への参加を拒否した場合、患者に不利益や利益の損失はありません。 患者は、主な研究に同意する限り、この臨床研究プロトコルに記載されている研究の他の側面から除外されません。

除外：

1. -以前の化学療法、生物学的療法、放射線療法、または免疫療法、アンドロゲン、サリドマイド、その他の抗がん剤、治験薬または14日以内のコルチコステロイド。 骨髄の 25% 以上に以前に放射線療法を受けた患者は、受けた時期に関係なく適格ではありません。 脱毛症を除いて、研究治療の開始時に以前の治療 > CTCAEグレード1から未解決の毒性がある場合、患者は適格ではありません。
2. -指定されたウォッシュアウト期間内のCYP3A4 / 5、Pgp（MDR1）またはBCRPの強力または中程度の阻害剤または誘導剤への曝露。
3. 薬物トランスポーター OATP1B1、OATP1B3、MATE1、および MATE2K の感受性の高い、または治療範囲の狭い基質へのウォッシュアウト期間内の曝露 (消失半減期の 5 倍)。

4 ウォッシュアウト期間内のプロトンポンプ阻害剤への暴露 (排出半減期の 5 倍)。

5.以前のAZD2014、AZD8055または他のデュアルmTORC1 / 2阻害剤

• パート B のみ: CDK4/6、またはエベロリムスまたは任意の PI3K-mTOR 経路による前治療

  6.既知の活動性の制御されていないまたは症候性のCNS転移、癌性髄膜炎、または軟髄膜疾患。 CNS 転移または臍帯圧迫の既往歴のある患者は、決定的に治療され、臨床的に安定しており、少なくとも 4 週間抗けいれん薬とステロイドを使用していない場合に適格です。 脊髄圧迫および/または脳転移がある場合、患者は適格ではありません。無症候性または治療済みで安定しており、ステロイドを少なくとも4週間使用していない場合を除きます。

  7.次のような重度または制御されていない全身性疾患の証拠：

  •重度の肝障害

  •間質性肺疾患（両側性、びまん性、実質性肺疾患）

  • 現在の不安定または補償されていない呼吸器または心臓の状態
  • コントロールされていない高血圧
  • 活発な出血素因

  • アクティブな感染

    8.適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、または子宮頸部の上皮内がんを除く、3年以内の他の悪性腫瘍

    9. 現在または過去 12 か月間に次のいずれかを経験した:

  • 冠動脈/末梢動脈バイパス移植
  • 血管形成術
  • 血管ステント
  • 心筋梗塞
  • 狭心症
  • うっ血性心不全 NYHA グレード 2 以上
  • 継続的な治療が必要な心室性不整脈
  • あらゆるグレードの心房細動を含む上室性不整脈
  • 症候性肺塞栓症

  • 出血性または血栓性脳卒中

    10.ベースラインでの異常なECHOまたはMUGA（LVEF <50％）。

    11.平均安静時QTc>470ミリ秒、QT延長または短縮症候群の家族または個人歴、ブルガダ症候群、または12か月以内のQTc延長またはトルサード・ド・ポアンツの既知の病歴。

    12.安静時心電図のリズム、伝導または形態における臨床的に重要な異常。

    13. B 型肝炎 (HBV)、C 型肝炎 (HCV)、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV)。

    14. Torsade de Pointesの素因となることが知られている併用薬、またはQT延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因：

  • 心不全
  • 低カリウム血症
  • 先天性QT延長症候群
  • QT延長症候群の家族歴

  • 40歳未満の原因不明の突然死の家族歴

    15.以下によって実証される不十分な骨髄予備または臓器機能：

  • ANC <1.5 x 10^9/L。
  • パート A のみ - 登録される特定のベースライン ANC 範囲を持つ患者のコホートは次のように定義されます: I) 低 ANC 患者: 1.5 x 10^9/L から 3.0 x 10^9/L ii) 高 ANC 患者 > 3.0 x 10^9/L。
  • 血小板 <100 x 10^9/L
  • ヘモグロビン <90 g/L
  • -肝臓メッツの存在下でのALT> 2.5 x ULNまたは> 5 x ULN。
  • -肝メッツの存在下で、AST > 2.5 x ULN または > 5 x ULN。
  • 総ビリルビン＞1.5×ULN。 -ギルバート症候群が記録されている患者の総ビリルビン> 3 x ULN。

  • -血清クレアチニン> 1.5 x ULNと同時に、クレアチニンクリアランス≤50 mL /分。

    16.糸球体腎炎、腎炎症候群、ファンコニ症候群または腎尿細管アシドーシスを含む既存の腎疾患。

    17.難治性の吐き気/嘔吐、慢性胃腸疾患、製品を飲み込めない、または以前に重大な腸切除を受けた。

    18.AZD2014、パルボシクリブ、フルベストラントの賦形剤、または同様の構造を持つ薬物に対する過敏症。

    19. WHO 2006 で定義されている I 型糖尿病またはコントロールされていない II 型 (空腹時血糖値 > 7.0 mmol/L [126 mg/dL])。

    20. 進行性/転移性、症候性、内臓への広がりがあり、短期間で生命を脅かす合併症のリスクがある患者 (胸膜、心膜、腹膜)、肺リンパ管炎、肝臓への関与の50%以上転移で。

    21.以前の造血幹細胞または骨髄移植。

    22.定期的なクマジン療法。 低分子量ヘパリン療法または経口の第 Xa 因子拮抗薬が許可されます。

    23.凝固の既知の異常。 出血素因。

    24.造血成長因子（エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]など）の2週間前。 G-CSF の一次予防的使用は許可されていません。

    25. -研究への参加に関連するリスクを高める可能性のあるその他の重度の急性または慢性の精神医学的状態。