Studie av AZD2014 och Palbociclib hos patienter med östrogenreceptorpositiv (ER+) metastaserad bröstcancer (PASTOR)

Inkludering:

1. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
2. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke för tumörbiopsier. Om det visar sig att tumören inte är säkert tillgänglig kommer biopsien inte att tas. Tillgängliga lesioner definieras som sådana som är biopsierbara och mottagliga för upprepad biopsi, såvida de inte är kliniskt kontraindicerade. I det här fallet kommer patienten att stanna kvar i studien och det kommer inte att bli någon påföljd eller förlorad nytta för patienten och de kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien.
3. Postmenopausala kvinnor i åldern ≥ 18 år

4. Negativt graviditetstest före dosering och villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under studiens varaktighet och i 90 dagar efter den sista dosen av IP om de är under 50 om de inte har medicinskt bekräftat irreversibel för tidig ovariesvikt, bilateral ooforektomi, bilateral salpinektomi, eller fullständig eller partiell hysterektomi.

   Mycket effektiva preventivmetoder är:

   • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder som hämmar ägglossningen, antingen östrogen- och gestageninnehållande intravaginalt, transdermalt) eller endast progesteroninnehållande (oralt, injicerbart, implanterbart)

   • Placering av en intrauterin enhet (IUD eller intrauterint system (IUS)

   • Sann abstinens

   • Bilateral tubal ligering
   • Vasektomerad partner
5. Världshälsoorganisationen/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus för patienten är 0-1 utan försämring under de föregående 2 veckorna och minsta förväntade livslängd på 12 veckor.
6. Histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av bröstcancer med tecken på lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom, inte mottaglig för resektion eller strålbehandling med kurativ avsikt.
7. Dokumentation av östrogenreceptorpositiv (ER+) bröstcancer baserad på senaste tumörbiopsi (såvida inte bensjukdom).
8. Dokumenterad human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) tumör på senaste tumörbiopsi.
9. Om det är regionalt tillåtet måste alla patienter samtycka till att om tillgängligt tillhandahålla ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) vävnadsbiopsiprov taget vid tidpunkten för presentationen med återkommande eller metastaserande sjukdom.
10. Minst en lesion (mätbar och/eller icke mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som är lämplig för noggranna upprepade mätningar.
11. Uppfylla följande studiedelspecifika kriterier relaterade till tidigare behandling för bröstcancer:

För del A: Postmenopausal patient lämplig för fulvestrant. Patienten får ha maximalt 3 tidigare rader av kemoterapi. Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare är tillåten

För del B: Postmenopausal patient med lokalt avancerad eller metastaserad ER+ve bröstcancer och refraktär mot AI definierat som:

• Återkommande sjukdom under eller inom 12 månader efter avslutad adjuvansbehandling med letrozol, anastrozol eller exemestan, eller

• Sjukdomsprogression under eller inom en månad efter avslutad behandling med letrozol, anastrozol eller exemestan för lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer

  • Letrozol eller anastrozol behöver inte vara den sista behandlingen före randomisering.
  • Patienter som fått en tidigare kemoterapilinje för avancerad/metastaserad bröstcancer är tillåtna.

Tidigare behandling med fulvestrant (eller letrozol) är tillåten. Annan tidigare anticancerterapi (t.ex. tamoxifen) är också tillåtna.

För inkludering i den valfria forskningskomponenten:

1. Genetisk forskning: Tillhandahållande av undertecknat och daterat skriftligt samtycke för genetisk forskning provtagning och analyser. Om en patient avböjer att delta i den genetiska komponenten i studien, kommer det inte att bli någon påföljd eller förlorad nytta för patienten. Patienten kommer inte att uteslutas från andra aspekter av studien som beskrivs i detta kliniska studieprotokoll, så länge de samtycker till huvudstudien.

Uteslutning:

1. Tidigare kemoterapi, biologisk terapi, strålbehandling eller immunterapi, androgener, talidomid, andra anticancermedel, prövningsläkemedel eller kortikosteroider inom 14 dagar. Patienter som tidigare fått strålbehandling till >= 25 % av benmärgen är inte kvalificerade oberoende av när den mottogs. Patienter är inte berättigade om det finns olösta toxiciteter från tidigare behandling > CTCAE grad 1 i början av studiebehandlingen med undantag för alopeci.
2. Exponering för potenta eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) eller BCRP inom angivna tvättningsperioder.
3. Exponering för känsliga eller snäva terapeutiska substrat av läkemedelstransportörer OATP1B1, OATP1B3, MATE1 och MATE2K inom utvaskningsperioden (5 x elimineringshalveringstid).

4 Exponering för protonpumpshämmare inom utvaskningsperioden (5 x halveringstid för eliminering).

5. Tidigare AZD2014, AZD8055 eller annan dubbel mTORC1/2-hämmare

• Endast i del B: Tidigare behandling med CDK4/6 eller everolimus eller någon PI3K-mTOR-väg

  6. Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska CNS-metastaser, karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom. Patienter med en historia av CNS-metastaser eller navelsträngskompression är berättigade om de är definitivt behandlade och kliniskt stabila och utan antikonvulsiva medel och steroider i minst 4 veckor. Patienter är inte berättigade om det finns ryggmärgskompression och/eller hjärnmetastaser, såvida de inte är asymtomatiska eller behandlade och stabila och utan steroider i minst 4 veckor.

  7. Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar som:

  • Svårt nedsatt leverfunktion

  • Interstitiell lungsjukdom (bilateral, diffus, parenkymal lungsjukdom)

  • Aktuella instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd
  • Okontrollerad hypertoni
  • Aktiva blödningsdiateser

  • Någon aktiv infektion

    8. Annan malignitet inom 3 år, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, eller karcinom in situ i livmoderhalsen

    9. Har upplevt något av följande för närvarande eller under de senaste 12 månaderna:

  • Koronar/perifer artär bypassgraft
  • Angioplastik
  • Vaskulär stent
  • Hjärtinfarkt
  • Angina pectoris
  • Kongestiv hjärtsvikt NYHA grad ≥ 2
  • Ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi
  • Supraventrikulära arytmier inklusive förmaksflimmer av vilken grad som helst
  • Symtomatisk lungemboli

  • Hemorragisk eller trombotisk stroke

    10. Onormalt ECHO eller MUGA vid baslinjen (LVEF <50%).

    11. Genomsnittlig vilo-QTc >470 msek, familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning eller Torsade de Pointes inom 12 månader.

    12. Kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG.

    13. Hepatit B (HBV), Hepatit C (HCV) eller humant immunbristvirus (HIV).

    14. Samtidig medicinering som är kända för att predisponera för Torsade de Pointes, eller faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom:

  • Hjärtsvikt
  • Hypokalemi
  • Medfödd långt QT-syndrom
  • Familjehistoria med långt QT-syndrom

  • Familjehistoria av oförklarad plötslig död under 40 år

    15. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Endast i del A - kohorter av patienter med specifikt baseline ANC-intervall som ska inkluderas enligt följande: I) Patienter med låg ANC: mellan 1,5 x 10^9/L och 3,0 x 10^9/L; ii) Patienter med hög ANC > 3,0 x 10^9/L.
  • Blodplättar <100 x 10^9/L
  • Hemoglobin <90 g/L
  • ALT >2,5 x ULN eller > 5 x ULN i närvaro av levermets.
  • AST >2,5 x ULN eller > 5 x ULN i närvaro av levermets.
  • Totalt bilirubin >1,5 x ULN. Totalt bilirubin >3 x ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom.

  • Serumkreatinin >1,5 x ULN samtidigt med kreatininclearance ≤50 ml/min.

    16. Redan existerande njursjukdom inklusive glomerulonefrit, nefritiskt syndrom, Fanconis syndrom eller renal tubulär acidos.

    17. Refraktärt illamående/kräkningar, kroniska GI-sjukdomar, oförmåga att svälja produkten eller tidigare betydande tarmresektion.

    18. Överkänslighet mot hjälpämnen av AZD2014, Palbociclib eller Fulvestrant eller läkemedel med liknande struktur.

    19. Diabetes typ I eller okontrollerad typ II, enligt definitionen i WHO 2006 (fastande serumglukos > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Patient med avancerad/metastaserande, symptomatisk, visceral spridning, som löper risk för livshotande komplikationer på kort sikt, inklusive patienter med massiva okontrollerade utgjutningar (pleural, perikardiell, peritoneal), pulmonell lymfangit och över 50 % av leverpåverkan i metastaser.

    21. Tidigare hematopoetisk stamcells- eller benmärgstransplantation.

    22. Regelbunden kumadinbehandling. Lågmolekylär heparinbehandling eller orala faktor Xa-antagonister är tillåtna.

    23. Kända avvikelser vid koagulation, t.ex. blödande diates.

    24. Hematopoetiska tillväxtfaktorer (såsom erytropoietin, granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor [GM-CSF]) inom 2 veckor tidigare. Primär profylaktisk användning av G-CSF är inte tillåten.

    25. Andra allvarliga akuta eller kroniska psykiatriska tillstånd som kan öka riskerna förknippade med studiedeltagande.