Studie AZD2014 a Palbociklibu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+) (PASTOR)

Zařazení:

1. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
2. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas s biopsií nádoru. Pokud se zjistí, že nádor není bezpečně přístupný, biopsie nebude provedena. Přístupné léze jsou definovány jako ty, které lze biopsií provést a lze je opakovat, pokud nejsou klinicky kontraindikovány. V tomto případě pacient zůstane ve studii a nedojde k žádnému postihu nebo ztrátě přínosu pro pacienta a nebude vyloučen z jiných aspektů studie.
3. Ženy po menopauze ve věku ≥ 18 let

4. negativní těhotenský test před podáním dávky a ochotu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a 90 dnů po poslední dávce IP, pokud jsou mladší 50 let, pokud nemají lékařsky potvrzené nezvratné předčasné selhání vaječníků, bilaterální ooforektomii, bilaterální salpinektomie nebo kompletní nebo částečná hysterektomie.

   Vysoce účinné metody antikoncepce jsou:

   • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce, které inhibují ovulaci, buď intravaginální, transdermální obsahující estrogen a gestagen, nebo obsahující pouze progesteron (perorální, injekční, implantabilní)

   • Umístění nitroděložního tělíska (IUD nebo intrauterinní systém (IUS)

   • Skutečná abstinence

   • Oboustranná tubární ligace
   • Partner po vasektomii
5. Světová zdravotnická organizace/Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) výkonnostní stav pacienta je 0-1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů.
6. Histologicky nebo cytologicky prokázaná diagnóza karcinomu prsu s průkazem lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění, která není vhodná pro resekci nebo radiační terapii s kurativním záměrem.
7. Dokumentace rakoviny prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER+) na základě nejnovější biopsie nádoru (pokud se nejedná pouze o kostní onemocnění).
8. Dokumentovaný nádor na receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru negativní (HER2-) na nejnovější biopsii nádoru.
9. Tam, kde je to regionálně povoleno, musí všichni pacienti souhlasit s tím, že pokud je to možné, poskytnou vzorek biopsie tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) odebraný v době prezentace s rekurentním nebo metastatickým onemocněním.
10. Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), které je vhodné pro přesná opakovaná měření.
11. Splňte následující specifická kritéria pro část studie související s předchozí léčbou rakoviny prsu:

Pro část A: Postmenopauzální pacientka vhodná pro fulvestrant. Pacient může mít maximálně 3 předchozí řady chemoterapie. Předchozí léčba inhibitory CDK4/6 je povolena

Pro část B: Postmenopauzální pacientka s lokálně pokročilým nebo metastatickým ER+v karcinomem prsu a refrakterní na AI definovanou jako:

• Recidiva onemocnění během nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní léčby letrozolem, anastrozolem nebo exemestanem, popř.

• Progrese onemocnění během nebo do jednoho měsíce po ukončení léčby letrozolem, anastrozolem nebo exemestanem u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu

  • Letrozol nebo anastrozol nemusí být poslední léčbou před randomizací.
  • Pacientky, které dříve dostaly jednu chemoterapeutickou linii pro pokročilý/metastatický karcinom prsu, jsou povoleny.

Předchozí léčba fulvestrantem (nebo letrozolem) je povolena. Jiná předchozí protinádorová léčba (např. tamoxifen) jsou také povoleny.

Pro zařazení do volitelné výzkumné složky:

1. Genetický výzkum: Poskytování podepsaného a datovaného písemného souhlasu s odběrem vzorků a analýzami genetického výzkumu. Pokud pacient odmítne účast na genetické složce studie, nebude to mít žádný postih ani ztrátu přínosu pro pacienta. Pacient nebude vyloučen z jiných aspektů studie popsané v tomto protokolu klinické studie, pokud souhlasí s hlavní studií.

Vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie, biologická terapie, radiační terapie nebo imunoterapie, androgeny, thalidomid, jiná protirakovinná činidla, zkoumaný lék nebo kortikosteroidy do 14 dnů. Pacienti, kteří dříve podstoupili radioterapii na >= 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí nezávisle na tom, kdy byla podána. Pacienti nejsou vhodní, pokud existují nevyřešené toxicity z předchozí léčby > CTCAE stupeň 1 na začátku studijní léčby, s výjimkou alopecie.
2. Expozice silným nebo středně silným inhibitorům nebo induktorům CYP3A4/5, Pgp (MDR1) nebo BCRP během uvedených vymývacích období.
3. Expozice citlivým substrátům nebo substrátům s úzkým terapeutickým rozsahem přenašečů léčiv OATP1B1, OATP1B3, MATE1 a MATE2K během vymývací periody (5 x eliminační poločas).

4 Expozice inhibitorům protonové pumpy během vymývací periody (5 x eliminační poločas).

5. Předchozí AZD2014, AZD8055 nebo jiný duální inhibitor mTORC1/2

• Pouze v části B: Předchozí léčba CDK4/6 nebo everolimem nebo jakoukoli cestou PI3K-mTOR

  6. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy do CNS, karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy jsou vhodní, pokud jsou definitivně léčeni a klinicky stabilní a neužívají antikonvulziva a steroidy po dobu alespoň 4 týdnů. Pacienti nejsou způsobilí, pokud došlo ke kompresi míchy a/nebo mozkovým metastázám, pokud nejsou asymptomatičtí nebo léčení a stabilní a bez steroidů po dobu alespoň 4 týdnů.

  7. Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, jako jsou:

  • Těžká porucha funkce jater

  • Intersticiální onemocnění plic (bilaterální, difuzní, parenchymální onemocnění plic)

  • Současné nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy
  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Aktivní krvácivé diatézy

  • Jakákoli aktivní infekce

    8. Jiná malignita do 3 let, kromě adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku

    9. V současnosti nebo v posledních 12 měsících jste zažili některou z následujících situací:

  • Bypass koronární/periferní tepny
  • Angioplastika
  • Cévní stent
  • Infarkt myokardu
  • Angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání NYHA stupeň ≥ 2
  • Komorové arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu
  • Supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní jakéhokoli stupně
  • Symptomatická plicní embolie

  • Hemoragická nebo trombotická mrtvice

    10. Abnormální ECHO nebo MUGA na začátku (LVEF <50 %).

    11. Průměrný klidový QTc >470 ms, rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes během 12 měsíců.

    12. Klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG.

    13. Hepatitida B (HBV), hepatitida C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

    14. Souběžně podávané léky, o nichž je známo, že predisponují k Torsade de Pointes, nebo faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo riziko arytmických příhod, jako jsou:

  • Srdeční selhání
  • Hypokalémie
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu

  • Rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti ve věku do 40 let

    15. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak se projevuje:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Pouze v části A – Skupiny pacientů se specifickým výchozím rozsahem ANC, které mají být zařazeny, definované následovně: I) Pacienti s nízkým ANC: mezi 1,5 x 10^9/l a 3,0 x 10^9/l; ii) Pacienti s vysokým ANC > 3,0 x 10^9/l.
  • Krevní destičky <100 x 10^9/l
  • Hemoglobin <90 g/l
  • ALT > 2,5 x ULN nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních met.
  • AST > 2,5 x ULN nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních met.
  • Celkový bilirubin >1,5 x ULN. Celkový bilirubin >3 x ULN u pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem.

  • Sérový kreatinin > 1,5 x ULN současně s clearance kreatininu ≤ 50 ml/min.

    16. Preexistující onemocnění ledvin včetně glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy.

    17. Refrakterní nauzea/zvracení, chronická GI onemocnění, neschopnost spolknout přípravek nebo předchozí významná resekce střeva.

    18. Hypersenzitivita na pomocné látky AZD2014, Palbociclib nebo Fulvestrant nebo léky s podobnou strukturou.

    19. Diabetes typu I nebo nekontrolovaný typ II, jak je definován ve WHO 2006 (glukóza v séru nalačno > 7,0 mmol/l [126 mg/dl]).

    20. Pacient s pokročilým/metastatickým, symptomatickým, viscerálním šířením, který je krátkodobě ohrožen život ohrožujícími komplikacemi, včetně pacientů s masivními nekontrolovanými výpotky (pleurální, perikardiální, peritoneální), plicní lymfangitidou a více než 50 % postižením jater v metastázách.

    21. Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně.

    22. Pravidelná terapie kumadinem. Je povolena terapie nízkomolekulárním heparinem nebo perorální antagonisté faktoru Xa.

    23. Známé abnormality v koagulaci, nap. krvácivá diatéza.

    24. Hematopoetické růstové faktory (jako je erytropoetin, faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF], faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF]) během 2 týdnů předem. Primární profylaktické použití G-CSF není povoleno.

    25. Jiný závažný akutní nebo chronický psychiatrický stav, který může zvýšit rizika spojená s účastí ve studii.