Az AZD2014 és a Palbociclib vizsgálata ösztrogénreceptor-pozitív (ER+) áttétes emlőrákos betegeknél (PASTOR)

Befogadás:

1. Aláírt és keltezett írásos, tájékozott beleegyezés minden kötelező vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.
2. Aláírt és keltezett írásos, tájékozott hozzájárulás a tumorbiopsziához. Ha kiderül, hogy a daganat nem biztonságosan hozzáférhető, a biopsziát nem veszik. Hozzáférhető léziók azok, amelyek biopsziával kezelhetők, és alkalmasak ismételt biopsziára, kivéve, ha klinikailag ellenjavallt. Ebben az esetben a beteg a vizsgálatban marad, és nem jár büntetés vagy előnycsökkenés a beteg számára, és nem zárják ki a vizsgálat egyéb vonatkozásaiból.
3. ≥ 18 éves posztmenopauzás nők

4. Negatív terhességi teszt az adagolás előtt, és hajlandó nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó IP-dózis után 90 napig, ha 50 év alattiak, kivéve, ha orvosilag igazolt visszafordíthatatlan korai petefészek-elégtelenség, kétoldali petefészek-eltávolítás, kétoldali salpinectomia vagy teljes vagy részleges méheltávolítás.

   A nagyon hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

   • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátló módszerek alkalmazása, amelyek gátolják az ovulációt, akár ösztrogént és progesztogént tartalmazó intravaginális, transzdermális), akár csak progeszteron tartalmú (orális, injekciós, beültethető)

   • Méhen belüli eszköz (IUD vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése)

   • Valódi absztinencia

   • Kétoldali petevezeték lekötés
   • Vasectomiás partner
5. Az Egészségügyi Világszervezet/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerint a páciens teljesítménye 0-1, az előző 2 héthez képest nem romlott, és a minimális várható élettartam 12 hét.
6. Szövettani vagy citológiailag igazolt emlőrák diagnózisa lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre utaló jelekkel, nem alkalmas reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárkezelésre.
7. Az ösztrogénreceptor-pozitív (ER+) emlőrák dokumentálása a legutóbbi tumorbiopszia alapján (kivéve, ha csak csontos betegség).
8. Dokumentált humán epidermális növekedési faktor receptor 2 negatív (HER2-) daganat a legutóbbi tumorbiopszián.
9. Ahol ez regionálisan megengedett, minden betegnek bele kell egyeznie abba, hogy amennyiben rendelkezésre áll, a visszatérő vagy metasztatikus betegség bemutatásakor vett formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetbiopsziás mintát.
10. Legalább egy lézió (mérhető és/vagy nem mérhető), amely számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a kiinduláskor pontosan értékelhető, és amely alkalmas a pontos ismételt mérésekre.
11. Teljesítse a következő vizsgálati rész specifikus kritériumait az emlőrák korábbi kezelésével kapcsolatban:

Az A részhez: Posztmenopauzás beteg, alkalmas fulvesztrantra. A beteg legfeljebb 3 korábbi kemoterápiát kaphat. A CDK4/6 gátlókkal végzett korábbi kezelés megengedett

B. részhez: Posztmenopauzában lévő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus ER+ve emlőrákban szenvedő és mesterséges intelligenciára refrakter, a következőképpen definiálva:

• a betegség kiújulása a letrozollal, anasztrozollal vagy exemesztánnal végzett adjuváns kezelés alatt vagy az azt követő 12 hónapon belül, vagy

• A betegség progressziója a lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák letrozol-, anasztrozol- vagy exemesztán-kezelése alatt, vagy a kezelés befejezését követő egy hónapon belül

  • A letrozolnak vagy az anasztrozolnak nem kell az utolsó kezelésnek lennie a randomizálás előtt.
  • Azok a betegek, akik egy korábbi kemoterápiás sorozatot kaptak előrehaladott/áttétes emlőrák miatt, engedélyezettek.

Korábbi fulvesztrant (vagy letrozol) kezelés megengedett. Egyéb korábbi rákellenes kezelések (pl. tamoxifen) is megengedett.

Az opcionális kutatási komponensbe való felvételhez:

1. Genetikai kutatás: Aláírt és keltezett írásbeli hozzájárulás megadása genetikai kutatási mintavételhez és elemzéshez. Ha egy beteg megtagadja a vizsgálat genetikai összetevőjében való részvételt, nem jár büntetés vagy előnycsökkenés a beteg számára. A páciens nem zárható ki a jelen klinikai vizsgálati protokollban leírt vizsgálat egyéb vonatkozásaiból, mindaddig, amíg beleegyezik a fő vizsgálatba.

Kirekesztés:

1. Korábbi kemoterápia, biológiai terápia, sugárterápia vagy immunterápia, androgének, talidomid, egyéb rákellenes szerek, vizsgálati gyógyszer vagy kortikoszteroidok 14 napon belül. Azok a betegek, akik korábban a csontvelő több mint 25%-át kapták sugárkezelésben, nem alkalmasak arra, hogy mikor kapták azt. A betegek nem jogosultak arra, hogy a korábbi kezelésből származó, megoldatlan toxicitások > CTCAE 1. fokozatúak a vizsgálati kezelés kezdetén, az alopecia kivételével.
2. Kitettség erős vagy mérsékelt CYP3A4/5, Pgp (MDR1) vagy BCRP inhibitorokkal vagy induktorokkal a meghatározott kiürülési időszakokon belül.
3. Az OATP1B1, OATP1B3, MATE1 és MATE2K gyógyszertranszporterek érzékeny vagy szűk terápiás tartományú szubsztrátjainak való kitettség a kimosódási időszakban (5-szörös eliminációs felezési idő).

4 Protonpumpa-gátlókkal való érintkezés a kimosódási perióduson belül (5-szörös eliminációs felezési idő).

5. Korábbi AZD2014, AZD8055 vagy más kettős mTORC1/2 inhibitor

• Csak a B. részben: Előzetes kezelés CDK4/6-tal vagy everolimusszal vagy bármely PI3K-mTOR útvonallal

  6. Ismert aktív, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek, karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningeális betegség. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében központi idegrendszeri áttétek vagy köldökzsinór-kompresszió szerepeltek, akkor jogosultak, ha véglegesen kezelték őket, és klinikailag stabilak, és legalább 4 hétig nem szedtek görcsoldókat és szteroidokat. A gerincvelő-kompresszió és/vagy agyi metasztázisok esetén a betegek nem jogosultak, kivéve, ha tünetmentesek vagy kezeltek, stabilak és legalább 4 hétig nem szedtek szteroidot.

  7. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek, például:

  • Súlyos májkárosodás

  • Intersticiális tüdőbetegség (kétoldali, diffúz, parenchymás tüdőbetegség)

  • Jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légzési vagy szívbetegségek
  • Nem kontrollált magas vérnyomás
  • Aktív vérzéses diathesis

  • Bármilyen aktív fertőzés

    8. Egyéb rosszindulatú daganat 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot vagy in situ méhnyakrákot

    9. Jelenleg vagy az elmúlt 12 hónapban az alábbiak bármelyikét tapasztalta:

  • Koszorúér/perifériás artéria bypass graft
  • Angioplasztika
  • Vaszkuláris stent
  • Miokardiális infarktus
  • Angina pectoris
  • Pangásos szívelégtelenség NYHA fokozat ≥ 2
  • Folyamatos kezelést igénylő kamrai aritmiák
  • Szupraventrikuláris aritmiák, beleértve bármilyen fokozatú pitvarfibrillációt
  • Tünetekkel járó tüdőembólia

  • Vérzéses vagy trombózisos stroke

    10. Rendellenes ECHO vagy MUGA a kiinduláskor (LVEF <50%).

    11. Átlagos nyugalmi QTc >470 msec, családi vagy személyes anamnézisében hosszú vagy rövid QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy ismert QTc-megnyúlás vagy Torsade de Pointes 12 hónapon belül.

    12. Klinikailag fontos rendellenességek a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában.

    13. Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) vagy humán immunhiány vírus (HIV).

    14. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy hajlamosítanak Torsade de Pointes kialakulására, vagy olyan tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát, például:

  • Szív elégtelenség
  • Hypokalaemia
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma
  • Hosszú QT-szindróma a családban

  • 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen haláleset a családban

    15. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amit a következők bizonyítanak:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Csak az A. részben – A specifikus kiindulási ANC-tartományba tartozó betegek csoportjait a következőképpen kell meghatározni: I) Alacsony ANC-s betegek: 1,5 x 10^9/L és 3,0 x 10^9/L között; ii) Magas ANC-s betegek > 3,0 x 10^9/l.
  • Vérlemezkék <100 x 10^9/l
  • Hemoglobin <90 g/l
  • ALT > 2,5 x ULN vagy > 5 x ULN máj mets jelenlétében.
  • AST > 2,5 x ULN vagy > 5 x ULN máj mets jelenlétében.
  • Összes bilirubin > 1,5 x ULN. Összes bilirubin > 3 x ULN dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.

  • Szérum kreatinin > 1,5 x ULN egyidejűleg kreatinin clearance ≤50 ml/perc.

    16. Meglévő vesebetegség, beleértve a glomerulonephritist, nephritis szindrómát, Fanconi-szindrómát vagy vesetubuláris acidózist.

    17. Refrakter hányinger/hányás, krónikus GI-betegségek, a termék lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció.

    18. Túlérzékenység az AZD2014, Palbociclib vagy Fulvestrant segédanyagaival vagy hasonló szerkezetű gyógyszerekkel szemben.

    19. I-es típusú vagy nem kontrollált II-es típusú cukorbetegség, a WHO 2006 meghatározása szerint (éhgyomri szérum glükóz > 7,0 mmol/L [126 mg/dl]).

    20. Előrehaladott/metasztatikus, tünetekkel járó, zsigeri terjedésben szenvedő betegek, akiknél rövid távon életveszélyes szövődmények veszélye áll fenn, beleértve azokat a betegeket, akiknél súlyos, kontrollálatlan folyadékgyülem (pleurális, pericardialis, peritoneális), pulmonalis lymphangitisben szenved, és a máj érintettsége meghaladja az 50%-ot. metasztázisokban.

    21. Korábbi vérképző őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció.

    22. Rendszeres coumadin terápia. Kis molekulatömegű heparin terápia vagy orális Xa faktor antagonisták megengedettek.

    23. Ismert véralvadási rendellenességek, pl. vérzéses diatézis.

    24. Hematopoietikus növekedési faktorok (például eritropoetin, granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF], granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktor [GM-CSF]) 2 héten belül. A G-CSF elsődleges profilaktikus alkalmazása nem megengedett.

    25. Egyéb súlyos akut vagy krónikus pszichiátriai állapot, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatokat.