Tutkimus AZD2014:stä ja Palbociclibistä potilailla, joilla on estrogeenireseptoripositiivinen (ER+) metastaattinen rintasyöpä (PASTOR)

Sisällystäminen:

1. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja.
2. Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus kasvainbiopsiaa varten. Jos kasvain ei ole turvallisesti saatavilla, biopsiaa ei oteta. Saavutettavat leesiot määritellään sellaisiksi, joista voidaan ottaa biopsia ja jotka voidaan toistaa, elleivät ne ole kliinisesti vasta-aiheisia. Tässä tapauksessa potilas pysyy tutkimuksessa, eikä potilaalle aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä, eikä häntä suljeta pois tutkimuksen muista näkökohdista.
3. Postmenopausaaliset naiset ≥ 18-vuotiaat

4. Negatiivinen raskaustesti ennen annostelua ja halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan ja 90 päivän ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen, jos he ovat alle 50-vuotiaita, ellei heillä ole lääketieteellisesti vahvistettua peruuttamatonta ennenaikaista munasarjojen vajaatoimintaa, molemminpuolista munasarjojen poistoa, kahdenvälinen salpinektomia tai täydellinen tai osittainen kohdunpoisto.

   Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

   • Ovulaatiota estävien oraalisten, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö, joko estrogeenia ja progestiinia sisältävä intravaginaalinen, transdermaalinen) tai vain progesteronia sisältävä (oraalinen, injektoitava, implantoitava)

   • Kohdunsisäisen laitteen (IUD tai intrauterine system (IUS)) asettaminen

   • Todellinen raittius

   • Kahdenvälinen munanjohtimen ligaatio
   • Vasektomoitu kumppani
5. Maailman terveysjärjestön/Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) potilaan suorituskykytila ​​on 0-1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja elinajanodote on vähintään 12 viikkoa.
6. Histologisesti tai sytologisesti todistettu rintasyövän diagnoosi, jossa on näyttöä paikallisesti edenneestä tai metastaattisesta sairaudesta, ei voida suorittaa resektiota tai sädehoitoa parantavalla tarkoituksella.
7. Estrogeenireseptoripositiivisen (ER+) rintasyövän dokumentaatio, joka perustuu viimeisimpään kasvainbiopsiaan (ellei vain luusairaus).
8. Dokumentoitu ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 negatiivinen (HER2-) kasvain viimeisimmässä kasvainbiopsiassa.
9. Alueellisesti sallittujen potilaiden on suostuttava toimittamaan formaliinikiinnitetty parafiini upotettu (FFPE) kudosbiopsianäyte, joka on otettu toistuvan tai metastaattisen sairauden esiintymisen yhteydessä, jos se on saatavilla.
10. Vähintään yksi leesio (mitattavissa oleva ja/tai ei-mitattava), joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI), joka soveltuu tarkkoihin toistuviin mittauksiin.
11. Täytä seuraavat tutkimusosakohtaiset kriteerit, jotka liittyvät aiempaan rintasyövän hoitoon:

Osa A: Postmenopausaalinen potilas, joka sopii fulvestranttiin. Potilas voi saada enintään 3 aikaisempaa kemoterapiasarjaa. Aiempi hoito CDK4/6-estäjillä on sallittu

Osa B: Postmenopausaalinen potilas, jolla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen ER+ve rintasyöpä ja joka on refsistentti AI:lle määritelty seuraavasti:

• Taudin uusiutuminen letrotsoli-, anastrotsoli- tai eksemestaani-adjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä sen päättymisestä, tai

• Sairauden eteneminen paikallisesti edenneen tai metastaattisen rintasyövän letrotsoli-, anastrotsoli- tai eksemestaanihoidon aikana tai kuukauden sisällä sen lopettamisesta

  • Letrotsolin tai anastrotsolin ei tarvitse olla viimeinen hoito ennen satunnaistamista.
  • Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet yhden kemoterapiasarjan edenneen/metastaattisen rintasyövän hoitoon, ovat sallittuja.

Aiempi hoito fulvestrantilla (tai letrotsolilla) on sallittu. Muu aiempi syöpähoito (esim. tamoksifeeni) ovat myös sallittuja.

Lisätäksesi valinnaiseen tutkimuskomponenttiin:

1. Geenitutkimus: Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuksen antaminen geenitutkimuksen näytteenottoon ja analyyseihin. Jos potilas kieltäytyy osallistumasta tutkimuksen geneettiseen osaan, potilaalle ei aiheudu rangaistusta tai hyödyn menetystä. Potilasta ei suljeta pois tässä kliinisen tutkimuksen pöytäkirjassa kuvatun tutkimuksen muista näkökohdista, kunhan hän suostuu päätutkimukseen.

Poissulkeminen:

1. Aikaisempi kemoterapia, biologinen hoito, sädehoito tai immunoterapia, androgeenit, talidomidi, muut syöpälääkkeet, tutkimuslääke tai kortikosteroidit 14 päivän sisällä. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa >= 25 % luuytimestä, eivät ole kelvollisia riippumatta siitä, milloin se on saanut. Potilaat eivät ole kelvollisia, jos aiemmasta hoidosta aiheutuvia toksisuuksia on > CTCAE-aste 1 tutkimushoidon alussa, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
2. Altistuminen voimakkaille tai kohtalaisille CYP3A4/5:n, Pgp:n (MDR1) tai BCRP:n estäjille tai indusoijille ilmoitettujen poistumisjaksojen aikana.
3. Altistuminen herkille tai kapea-alaisille lääkekuljettajien OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ja MATE2K substraateille pesujakson aikana (5 x eliminaation puoliintumisaika).

4 Altistuminen protonipumpun estäjille pesujakson aikana (5 x eliminaation puoliintumisaika).

5. Edellinen AZD2014, AZD8055 tai muu kaksois-mTORC1/2-estäjä

• Vain osassa B: Aiempi hoito CDK4/6:lla tai everolimuusilla tai millä tahansa PI3K-mTOR-reitillä

  6. Tunnetut aktiiviset kontrolloimattomat tai oireelliset keskushermoston etäpesäkkeet, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai leptomeningeaalinen sairaus. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai napanuoran puristus, ovat kelvollisia, jos he ovat lopullisesti hoidettuja ja kliinisesti stabiileja ja eivät saa antikonvulsantteja ja steroideja vähintään 4 viikon ajan. Potilaat eivät ole kelvollisia, jos heillä on selkäytimen kompressio ja/tai etäpesäkkeitä aivoissa, elleivät he ole oireettomia tai hoidettuja ja stabiileja ja ilman steroideja vähintään 4 viikon ajan.

  7. Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, kuten:

  • Vaikea maksan vajaatoiminta

  • Interstitiaalinen keuhkosairaus (kaksipuolinen, diffuusi, parenkymaalinen keuhkosairaus)

  • Nykyiset epävakaat tai kompensoimattomat hengitys- tai sydänsairaudet
  • Hallitsematon verenpainetauti
  • Aktiivinen verenvuotodiateesi

  • Mikä tahansa aktiivinen infektio

    8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden sisällä, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma

    9. Sinulla on ollut jokin seuraavista tällä hetkellä tai viimeisten 12 kuukauden aikana:

  • Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus
  • Angioplastia
  • Verisuonten stentti
  • Sydäninfarkti
  • Angina pectoris
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA-aste ≥ 2
  • Jatkuvaa hoitoa vaativat kammiorytmihäiriöt
  • Supraventrikulaariset rytmihäiriöt, mukaan lukien minkä tahansa asteen eteisvärinä
  • Oireinen keuhkoembolia

  • Hemorraginen tai tromboottinen aivohalvaus

    10. Epänormaali ECHO tai MUGA lähtötilanteessa (LVEF < 50 %).

    11. Keskimääräinen lepo-QTc > 470 ms, perheen tai henkilökohtainen pitkä tai lyhyt QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai tunnettu QTc-ajan piteneminen tai Torsade de Pointes 12 kuukauden sisällä.

    12. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa.

    13. Hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV) tai ihmisen immuunikatovirus (HIV).

    14. Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään altistavan Torsade de Pointesille, tai tekijöitä, jotka lisäävät QT-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten:

  • Sydämen vajaatoiminta
  • Hypokalemia
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
  • Suvussa pitkä QT-oireyhtymä

  • Suvussa selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana

    15. Riittämätön luuydinreservi tai elintoiminto, jonka osoittavat:

  • ANC <1,5 x 10^9/l.
  • Vain osassa A - Mukaan otettavat potilaiden kohortit, joilla on spesifinen lähtötason ANC-alue, määritelty seuraavasti: I) Matala ANC-potilaat: 1,5 x 10^9/l ja 3,0 x 10^9/l; ii) Potilaat, joilla on korkea ANC > 3,0 x 10^9/l.
  • Verihiutaleet <100 x 10^9/l
  • Hemoglobiini <90 g/l
  • ALAT > 2,5 x ULN tai > 5 x ULN maksasairauksien yhteydessä.
  • AST > 2,5 x ULN tai > 5 x ULN maksan metsien läsnä ollessa.
  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN. Kokonaisbilirubiini > 3 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

  • Seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman ollessa ≤50 ml/min.

    16. Aiempi munuaissairaus, mukaan lukien glomerulonefriitti, nefriittisyndrooma, Fanconin oireyhtymä tai munuaisten tubulusasidoosi.

    17. Refraktorinen pahoinvointi/oksentelu, krooniset GI-sairaudet, kyvyttömyys niellä tuotetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio.

    18. Yliherkkyys AZD2014:n, Palbociclibin tai Fulvestrantin tai samankaltaisten lääkkeiden apuaineille.

    19. Tyypin I diabetes tai hallitsematon tyypin II diabetes, WHO 2006:n määritelmän mukaan (seerumin paastoglukoosi > 7,0 mmol/L [126 mg/dl]).

    20. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt/metastaattinen, oireellinen, sisäelinten leviäminen ja joilla on hengenvaarallisten komplikaatioiden riski lyhyellä aikavälillä, mukaan lukien potilaat, joilla on massiivisia hallitsemattomia effuusioita (keuhkopussin, perikardiaalin, vatsaontelon), keuhkojen lymfangiittia ja yli 50 % maksan osallistumisesta metastaaseissa.

    21. Aikaisempi hematopoieettinen kantasolu- tai luuydinsiirto.

    22. Säännöllinen kumadiinihoito. Pienen molekyylipainon hepariinihoito tai oraaliset tekijä Xa -antagonistit ovat sallittuja.

    23. Tunnetut koagulaatiohäiriöt, esim. verenvuotodiateesi.

    24. Hematopoieettiset kasvutekijät (kuten erytropoietiini, granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF]) 2 viikon sisällä ennen. G-CSF:n ensisijainen profylaktinen käyttö ei ole sallittua.

    25. Muu vakava akuutti tai krooninen psykiatrinen sairaus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyviä riskejä.