Studio su AZD2014 e Palbociclib in pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore degli estrogeni (ER+) (PASTOR)

Inclusione:

1. - Consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi obbligatori specifici dello studio.
2. Consenso informato scritto firmato e datato per biopsie tumorali. Se si scopre che il tumore non è accessibile in modo sicuro, la biopsia non verrà eseguita. Le lesioni accessibili sono definite come quelle biopsiabili e suscettibili di ripetere la biopsia, a meno che non siano clinicamente controindicate. In questo caso il paziente rimarrà nello studio e non ci sarà alcuna penalità o perdita di beneficio per il paziente e non sarà escluso da altri aspetti dello studio.
3. Donne in postmenopausa di età ≥ 18 anni

4. Test di gravidanza negativo prima della somministrazione e disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di IP se hanno meno di 50 anni a meno che non abbiano un'insufficienza ovarica prematura irreversibile confermata dal punto di vista medico, ovariectomia bilaterale, salpinectomia bilaterale o isterectomia completa o parziale.

   Metodi contraccettivi altamente efficaci sono:

   • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati che inibiscono l'ovulazione, contenenti estrogeni e progestinici intravaginali, transdermici) o contenenti solo progesterone (orali, iniettabili, impiantabili)

   • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD o sistema intrauterino (IUS)

   • Vera astinenza

   • Legatura tubarica bilaterale
   • Partner vasectomizzato
5. Il performance status del paziente dell'Organizzazione Mondiale della Sanità/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0-1 senza alcun deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.
6. Diagnosi istologicamente o citologicamente provata di carcinoma mammario con evidenza di malattia localmente avanzata o metastatica, non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
7. Documentazione del carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER +) basato sulla biopsia del tumore più recente (a meno che non si tratti di una malattia solo ossea).
8. Tumore documentato negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2-) sulla biopsia tumorale più recente.
9. Laddove consentito a livello regionale, tutti i pazienti devono accettare di fornire, se disponibile, un campione bioptico di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (FFPE) prelevato al momento della presentazione con malattia ricorrente o metastatica.
10. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) adatta per misurazioni ripetute accurate.
11. Soddisfare i seguenti criteri specifici della parte dello studio relativi alla precedente terapia per il cancro al seno:

Per la parte A: paziente in postmenopausa idonea per fulvestrant. Il paziente può avere un massimo di 3 precedenti linee di chemioterapia. È consentito un precedente trattamento con inibitori CDK4/6

Per la Parte B: Paziente in postmenopausa con carcinoma mammario ER+ve localmente avanzato o metastatico e refrattario agli AI definito come:

• Ricorrenza della malattia durante o entro 12 mesi dalla fine del trattamento adiuvante con letrozolo, anastrozolo o exemestane, o

• Progressione della malattia durante o entro un mese dalla fine del trattamento con letrozolo, anastrozolo o exemestane per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico

  • Letrozolo o anastrozolo non devono essere l'ultimo trattamento prima della randomizzazione.
  • Sono ammesse le pazienti che hanno ricevuto una precedente linea di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato/metastatico.

È consentito un precedente trattamento con fulvestrant (o letrozolo). Altre precedenti terapie antitumorali (ad es. tamoxifene) sono anche consentiti.

Per l'inclusione nella componente di ricerca facoltativa:

1. Ricerca genetica: Fornitura di consenso scritto firmato e datato per il campionamento e le analisi della ricerca genetica. Se un paziente rifiuta di partecipare alla componente genetica dello studio, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il paziente. Il paziente non sarà escluso da altri aspetti dello studio descritti nel presente Protocollo di studio clinico, a condizione che acconsenta allo studio principale.

Esclusione:

1. Precedente chemioterapia, terapia biologica, radioterapia o immunoterapia, androgeni, talidomide, altri agenti antitumorali, farmaci sperimentali o corticosteroidi entro 14 giorni. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a >= 25% del midollo osseo non sono idonei indipendentemente da quando è stata ricevuta. I pazienti non sono idonei se sono presenti tossicità irrisolte dalla terapia precedente> grado 1 CTCAE all'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia.
2. Esposizione a potenti o moderati inibitori o induttori di CYP3A4/5, Pgp (MDR1) o BCRP entro i periodi di washout stabiliti.
3. Esposizione a substrati sensibili o con range terapeutico ristretto dei trasportatori di farmaci OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K durante il periodo di wash-out (5 x emivita di eliminazione).

4 Esposizione agli inibitori della pompa protonica durante il periodo di wash-out (5 x emivita di eliminazione).

5. Precedente AZD2014, AZD8055 o altro doppio inibitore mTORC1/2

• Solo nella parte B: precedente trattamento con CDK4/6, o everolimus o qualsiasi percorso PI3K-mTOR

  6. Metastasi attive non controllate o sintomatiche note del SNC, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea. I pazienti con una storia di metastasi al SNC o compressione del midollo sono eleggibili se trattati definitivamente e clinicamente stabili e senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 4 settimane. I pazienti non sono idonei se sono presenti compressione del midollo spinale e/o metastasi cerebrali, a meno che non siano asintomatici o trattati e stabili e senza steroidi per almeno 4 settimane.

  7. Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate come:

  • Grave insufficienza epatica

  • Malattia polmonare interstiziale (malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale)

  • Attuali condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate
  • Ipertensione incontrollata
  • Diatesi emorragiche attive

  • Qualsiasi infezione attiva

    8. Altri tumori maligni entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice

    9. Ha sperimentato una delle seguenti condizioni attualmente o negli ultimi 12 mesi:

  • Innesto di bypass coronarico/periferico
  • Angioplastica
  • Stent vascolare
  • Infarto miocardico
  • Angina pectoris
  • Insufficienza cardiaca congestizia Grado NYHA ≥ 2
  • Aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua
  • Aritmie sopraventricolari inclusa la fibrillazione atriale di qualsiasi grado
  • Embolia polmonare sintomatica

  • Ictus emorragico o trombotico

    10. ECHO o MUGA anormali al basale (LVEF <50%).

    11. QTc medio a riposo >470 msec, storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta entro 12 mesi.

    12. Anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo.

    13. Epatite B (HBV), epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    14. Farmaci concomitanti noti per predisporre alla torsione di punta o fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come:

  • Insufficienza cardiaca
  • Ipokaliemia
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Storia familiare di sindrome del QT lungo

  • Storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni

    15. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da:

  • CAN <1,5 x 10^9/L.
  • Solo nella Parte A - Coorti di pazienti con range specifico di ANC al basale da arruolare definito come segue: I) Pazienti con ANC basso: tra 1,5 x 10^9/L e 3,0 x 10^9/L; ii) Pazienti con ANC elevato > 3,0 x 10^9/L.
  • Piastrine <100 x 10^9/L
  • Emoglobina <90 g/L
  • ALT >2,5 x ULN o > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
  • AST >2,5 x ULN o > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
  • Bilirubina totale >1,5 x ULN. Bilirubina totale >3 x ULN in pazienti con Sindrome di Gilbert documentata.

  • Creatinina sierica >1,5 x ULN in concomitanza con clearance della creatinina ≤50 mL/min.

    16. Malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale.

    17. Nausea/vomito refrattario, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto o precedente resezione intestinale significativa.

    18. Ipersensibilità agli eccipienti di AZD2014, Palbociclib o Fulvestrant o farmaci con struttura simile.

    19. Diabete di tipo I o di tipo II non controllato, come definito nell'OMS 2006 (glicemia a digiuno > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Pazienti con diffusione viscerale avanzata/metastatica, sintomatica, che sono a rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine, compresi i pazienti con versamenti massicci incontrollati (pleurico, pericardico, peritoneale), linfangite polmonare e oltre il 50% del coinvolgimento del fegato nelle metastasi.

    21. Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche o di midollo osseo.

    22. Terapia regolare con Coumadin. È consentita la terapia con eparina a basso peso molecolare o antagonisti del fattore Xa per via orale.

    23. Anomalie note della coagulazione, ad es. diatesi sanguinante.

    24. Fattori di crescita ematopoietici (come eritropoietina, fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi [GM-CSF]) nelle 2 settimane precedenti. L'uso profilattico primario di G-CSF non è consentito.

    25. Altre gravi condizioni psichiatriche acute o croniche che possono aumentare i rischi associati alla partecipazione allo studio.