Badanie AZD2014 i palbocyklibu u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ER+) (PASTOR)

Włączenie:

1. Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
2. Podpisana i datowana pisemna świadoma zgoda na biopsje guza. Jeśli okaże się, że guz nie jest bezpiecznie dostępny, biopsja nie zostanie pobrana. Dostępne zmiany definiuje się jako te, które można poddać biopsji i powtórzyć biopsję, o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych. W takim przypadku pacjent pozostanie w badaniu i nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta i nie zostanie on wykluczony z innych aspektów badania.
3. Kobiety po menopauzie w wieku ≥ 18 lat

4. negatywny wynik testu ciążowego przed podaniem dawki i chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 90 dni po ostatniej dawce IP, jeśli nie ukończyły 50 roku życia, chyba że mają medycznie potwierdzoną nieodwracalną przedwczesną niewydolność jajników, obustronne wycięcie jajników, obustronna salpinektomia lub całkowita lub częściowa histerektomia.

   Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

   • Stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych, które hamują owulację, zawierających estrogen i progestagen dopochwowo, przezskórnie) lub zawierających tylko progesteron (doustne, wstrzykiwane, wszczepiane)

   • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD lub system wewnątrzmaciczny (IUS))

   • Prawdziwa abstynencja

   • Obustronne podwiązanie jajowodów
   • Partner po wazektomii
5. Stan sprawności pacjenta według Światowej Organizacji Zdrowia/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0-1, brak pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni.
6. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi z objawami miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby, niekwalifikującej się do resekcji lub radioterapii z zamiarem wyleczenia.
7. Dokumentacja raka piersi z obecnością receptora estrogenowego (ER+) na podstawie ostatniej biopsji guza (chyba że choroba dotyczy wyłącznie kości).
8. Udokumentowany nowotwór z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-) w ostatniej biopsji guza.
9. Tam, gdzie jest to dozwolone na szczeblu regionalnym, wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na dostarczenie, jeśli to możliwe, utrwalonej w formalinie próbki biopsji tkanki zatopionej w parafinie (FFPE), pobranej w momencie zgłoszenia się z chorobą nawrotową lub przerzutową.
10. Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), która jest odpowiednia do dokładnych powtarzanych pomiarów.
11. Spełnij następujące szczegółowe kryteria części badania związane z wcześniejszą terapią raka piersi:

Dla części A: pacjentka po menopauzie odpowiednia do leczenia fulwestrantem. Pacjent może mieć maksymalnie 3 wcześniejsze linie chemioterapii. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6

Dla części B: pacjentka po menopauzie z rakiem piersi ER+ve miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i opornym na AI zdefiniowanym jako:

• Nawrót choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego letrozolem, anastrozolem lub eksemestanem lub

• Postęp choroby w trakcie lub w ciągu jednego miesiąca od zakończenia leczenia letrozolem, anastrozolem lub eksemestanem miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi

  • Letrozol lub anastrozol nie muszą być ostatnim lekiem przed randomizacją.
  • Dozwolone są pacjentki, które otrzymały wcześniej jedną linię chemioterapii zaawansowanego/przerzutowego raka piersi.

Dozwolone jest wcześniejsze leczenie fulwestrantem (lub letrozolem). Inne wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (np. tamoksyfen) są również dozwolone.

Do włączenia do opcjonalnego komponentu badawczego:

1. Badania genetyczne: Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej zgody na pobieranie próbek i analiz do badań genetycznych. Jeśli pacjent odmówi udziału w genetycznym komponencie badania, nie będzie żadnej kary ani utraty korzyści dla pacjenta. Pacjent nie zostanie wykluczony z innych aspektów badania opisanych w niniejszym Protokole badania klinicznego, o ile wyrazi zgodę na udział w badaniu głównym.

Wykluczenie:

1. Wcześniejsza chemioterapia, terapia biologiczna, radioterapia lub immunoterapia, androgeny, talidomid, inne leki przeciwnowotworowe, badany lek lub kortykosteroidy w ciągu 14 dni. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do >= 25% szpiku kostnego, nie kwalifikują się niezależnie od tego, kiedy została ona poddana. Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli na początku leczenia w ramach badania występują nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii > stopnia 1. wg CTCAE, z wyjątkiem łysienia.
2. Ekspozycja na silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A4/5, Pgp (MDR1) lub BCRP w określonych okresach wymywania.
3. Ekspozycja na wrażliwe lub wąskie zakresy terapeutyczne substratów transporterów leków OATP1B1, OATP1B3, MATE1 i MATE2K w okresie wypłukiwania (5 x okres półtrwania w fazie eliminacji).

4 Ekspozycja na inhibitory pompy protonowej w okresie wypłukiwania (5 x okres półtrwania w fazie eliminacji).

5. Poprzedni AZD2014, AZD8055 lub inny podwójny inhibitor mTORC1/2

• Tylko w części B: Wcześniejsze leczenie CDK4/6 lub ewerolimusem lub jakimkolwiek szlakiem PI3K-mTOR

  6. Znane aktywne, niekontrolowane lub objawowe przerzuty do OUN, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem pępowiny w wywiadzie kwalifikują się, jeśli są ostatecznie leczeni i stabilni klinicznie oraz nie przyjmują leków przeciwdrgawkowych i steroidów przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli występuje ucisk na rdzeń kręgowy i/lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowi lub leczeni, stabilni i odstawieni od sterydów przez co najmniej 4 tygodnie.

  7. Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, takich jak:

  • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

  • Śródmiąższowa choroba płuc (obustronna, rozlana, miąższowa choroba płuc)

  • Obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca
  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Czynne skazy krwotoczne

  • Każda aktywna infekcja

    8. Inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy

    9. Doświadczył któregokolwiek z poniższych obecnie lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy:

  • Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych
  • Angioplastyka
  • Stent naczyniowy
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Angina piersiowa
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥ 2 według NYHA
  • Arytmie komorowe wymagające terapii ciągłej
  • Nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków dowolnego stopnia
  • Objawowa zatorowość płucna

  • Udar krwotoczny lub zakrzepowy

    10. Nieprawidłowy ECHO lub MUGA na początku badania (LVEF <50%).

    11. Średni spoczynkowy odstęp QTc >470 ms, rodzinna lub osobista historia zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanego wywiadu wydłużenia odstępu QTc lub torsade de pointes w ciągu 12 miesięcy.

    12. Klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG.

    13. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV).

    14. Jednoczesne leki, o których wiadomo, że predysponują do częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak:

  • Niewydolność serca
  • Hipokaliemia
  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Wywiad rodzinny zespołu długiego QT

  • Historia rodzinna niewyjaśnionej nagłej śmierci poniżej 40 roku życia

    15. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu objawiająca się:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Wyłącznie w Części A — Kohorty pacjentów z określonym początkowym zakresem ANC do włączenia do badania zdefiniowano w następujący sposób: I) Pacjenci z niskim ANC: od 1,5 x 10^9/l do 3,0 x 10^9/l; ii) Pacjenci z wysokim ANC > 3,0 x 10^9/l.
  • Płytki krwi <100 x 10^9/l
  • Hemoglobina <90 g/l
  • AlAT >2,5 x GGN lub >5 x GGN w obecności mets wątrobowych.
  • AspAT >2,5 x GGN lub >5 x GGN w obecności mets wątrobowych.
  • Bilirubina całkowita >1,5 x GGN. Bilirubina całkowita >3 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta.

  • Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min.

    16. Istniejąca wcześniej choroba nerek, w tym kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, zespół Fanconiego lub kwasica kanalikowa nerek.

    17. Oporne nudności/wymioty, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita.

    18. Nadwrażliwość na substancje pomocnicze leku AZD2014, palbocyklib lub fulwestrant lub leki o podobnej budowie.

    19. Cukrzyca typu I lub niekontrolowana typu II, zgodnie z definicją WHO 2006 (stężenie glukozy w surowicy na czczo > 7,0 mmol/l [126 mg/dl]).

    20. Pacjenci z zaawansowanym/przerzutowym, objawowym rozsiewem trzewnym, u których istnieje ryzyko powikłań zagrażających życiu w krótkim okresie, w tym pacjenci z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami (opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi), zapaleniem naczyń chłonnych płuc i ponad 50% zajęciem wątroby w przerzutach.

    21. Przebyty przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub szpiku kostnego.

    22. Regularna terapia kumadyną. Dozwolona jest terapia heparyną drobnocząsteczkową lub doustnymi antagonistami czynnika Xa.

    23. Znane nieprawidłowości w krzepnięciu, np. skaza krwotoczna.

    24. Hematopoetyczne czynniki wzrostu (takie jak erytropoetyna, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF]) w ciągu 2 tygodni wcześniej. Pierwotne profilaktyczne stosowanie G-CSF jest niedozwolone.

    25. Inne poważne ostre lub przewlekłe schorzenie psychiczne, które może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu.