Estudo de AZD2014 e Palbociclibe em Pacientes com Câncer de Mama Metastático Receptor de Estrogênio Positivo (ER+) (PASTOR)

Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises.
2. Consentimento informado assinado e datado para biópsias de tumores. Se for constatado que o tumor não está acessível com segurança, a biópsia não será realizada. Lesões acessíveis são definidas como aquelas passíveis de biópsia e passíveis de repetição da biópsia, a menos que haja contraindicação clínica. Nesse caso, o paciente permanecerá no estudo e não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente e ele não será excluído de outros aspectos do estudo.
3. Mulheres na pós-menopausa com idade ≥ 18 anos

4. Teste de gravidez negativo antes da dosagem e desejo de usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 90 dias após a última dose de IP se tiverem menos de 50 anos, a menos que tenham insuficiência ovariana prematura irreversível confirmada clinicamente, ooforectomia bilateral, salpinectomia bilateral ou histerectomia completa ou parcial.

   Métodos altamente eficazes de contracepção são:

   • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados que inibem a ovulação, seja estrogênio e progestágeno intravaginal, transdérmico) ou apenas contendo progesterona (oral, injetável, implantável)

   • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU ou sistema intrauterino (SIU)

   • Verdadeira abstinência

   • Laqueadura tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado
5. Organização Mundial da Saúde/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status de desempenho do paciente é 0-1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas.
6. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente comprovado de câncer de mama com evidência de doença localmente avançada ou metastática, não passível de ressecção ou radioterapia com intenção curativa.
7. Documentação de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+) com base na biópsia tumoral mais recente (a menos que seja uma doença apenas óssea).
8. Tumor negativo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano documentado (HER2-) na biópsia tumoral mais recente.
9. Quando permitido regionalmente, todos os pacientes devem concordar em fornecer, se disponível, uma amostra de tecido de biópsia fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) coletada no momento da apresentação com doença metastática ou recorrente.
10. Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que é adequada para medições repetidas precisas.
11. Atender aos seguintes critérios específicos da parte do estudo relacionados à terapia anterior para câncer de mama:

Para a Parte A: Paciente pós-menopausa adequado para fulvestrant. O paciente pode ter no máximo 3 linhas anteriores de quimioterapia. O tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 é permitido

Para a Parte B: Paciente na pós-menopausa com câncer de mama ER+ve localmente avançado ou metastático e refratário a AIs definido como:

• Recorrência da doença durante ou dentro de 12 meses após o término do tratamento adjuvante com letrozol, anastrozol ou exemestano, ou

• Progressão da doença durante ou dentro de um mês após o término do tratamento com letrozol, anastrozol ou exemestano para câncer de mama localmente avançado ou metastático

  • Letrozol ou anastrozol não precisam ser o último tratamento antes da randomização.
  • Pacientes que receberam uma linha de quimioterapia anterior para câncer de mama avançado/metastático são permitidos.

O tratamento prévio com fulvestranto (ou letrozol) é permitido. Outra terapia anticancerígena anterior (por exemplo, tamoxifeno) também são permitidos.

Para inclusão no componente opcional de pesquisa:

1. Pesquisa genética: Fornecimento de consentimento por escrito assinado e datado para amostragem e análises de pesquisa genética. Se um paciente se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o paciente. O paciente não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste Protocolo de Estudo Clínico, desde que concorde com o estudo principal.

Exclusão:

1. Quimioterapia prévia, terapia biológica, radioterapia ou imunoterapia, andrógenos, talidomida, outros agentes anticancerígenos, medicamentos em investigação ou corticosteroides em 14 dias. Os pacientes que receberam radioterapia prévia para >= 25% da medula óssea não são elegíveis, independentemente de quando foi recebido. Os pacientes não são elegíveis se houver toxicidades não resolvidas da terapia anterior > CTCAE grau 1 no início do tratamento do estudo, com exceção da alopecia.
2. Exposição a inibidores ou indutores potentes ou moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) ou BCRP dentro dos períodos de washout estabelecidos.
3. Exposição a substratos sensíveis ou de faixa terapêutica estreita dos transportadores de drogas OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K dentro do período de wash-out (5 x meia-vida de eliminação).

4 Exposição a inibidores da bomba de prótons dentro do período de wash-out (5 x meia-vida de eliminação).

5. AZD2014, AZD8055 ou outro inibidor dual mTORC1/2 anterior

• Apenas na Parte B: Tratamento prévio com CDK4/6, ou everolimus ou qualquer via PI3K-mTOR

  6. Metástases sintomáticas ou descontroladas ativas conhecidas no SNC, meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea. Pacientes com história de metástases no SNC ou compressão medular são elegíveis se tratados definitivamente e clinicamente estáveis ​​e sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas. Os pacientes não são elegíveis se houver compressão da medula espinhal e/ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticos ou tratados e estáveis ​​e sem esteroides por pelo menos 4 semanas.

  7. Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas, como:

  • Insuficiência hepática grave

  • Doença pulmonar intersticial (doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa)

  • Condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais
  • hipertensão descontrolada
  • diátese hemorrágica ativa

  • Qualquer infecção ativa

    8. Outra malignidade dentro de 3 anos, exceto câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero

    9. Experimentou algum dos seguintes atualmente ou nos últimos 12 meses:

  • Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica
  • Angioplastia
  • stent vascular
  • Infarto do miocárdio
  • Angina de peito
  • Insuficiência cardíaca congestiva Grau NYHA ≥ 2
  • Arritmias ventriculares que requerem terapia contínua
  • Arritmias supraventriculares, incluindo fibrilação atrial de qualquer grau
  • Embolia pulmonar sintomática

  • AVC hemorrágico ou trombótico

    10. ECO ou MUGA anormais na linha de base (FEVE <50%).

    11. QTc médio em repouso >470 mseg, história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes em 12 meses.

    12. Anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso.

    13. Hepatite B (HBV), Hepatite C (HCV) ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

    14. Medicamentos concomitantes conhecidos por predisporem a Torsade de Pointes, ou fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou risco de eventos arrítmicos, como:

  • Insuficiência cardíaca
  • Hipocalemia
  • Síndrome do QT longo congênito
  • História familiar de síndrome do QT longo

  • História familiar de morte súbita inexplicável antes dos 40 anos

    15. Reserva de medula óssea ou função de órgão inadequada, conforme demonstrado por:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Somente na Parte A - Coortes de pacientes com faixa basal específica de CAN a serem incluídos definidos como segue: I) Pacientes com baixa CAN: entre 1,5 x 10^9/L e 3,0 x 10^9/L; ii) Pacientes com CAN alta > 3,0 x 10^9/L.
  • Plaquetas <100 x 10^9/L
  • Hemoglobina <90 g/L
  • ALT > 2,5 x LSN ou > 5 x LSN na presença de mets hepáticos.
  • AST > 2,5 x LSN ou > 5 x LSN na presença de mets hepáticos.
  • Bilirrubina total >1,5 x LSN. Bilirrubina total > 3 x LSN em pacientes com Síndrome de Gilbert documentada.

  • Creatinina sérica >1,5 x LSN concomitante com depuração de creatinina ≤50 mL/min.

    16. Doença renal pré-existente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal.

    17. Náuseas/vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto ou ressecção intestinal significativa anterior.

    18. Hipersensibilidade aos excipientes de AZD2014, Palbociclib ou Fulvestrant ou drogas com estrutura similar.

    19. Diabetes Tipo I ou Tipo II não controlado, conforme definido na OMS 2006 (glicose sérica em jejum > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Paciente com disseminação visceral avançada/metastática, sintomática, com risco de complicações com risco de vida a curto prazo, incluindo pacientes com derrames maciços não controlados (pleural, pericárdico, peritoneal), linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático em metástases.

    21. Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas ou medula óssea.

    22. Terapia regular com coumadina. Terapia com heparina de baixo peso molecular ou antagonistas orais do fator Xa são permitidos.

    23. Anormalidades conhecidas na coagulação, por ex. diátese hemorrágica.

    24. Fatores de crescimento hematopoiéticos (como eritropoetina, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF]) dentro de 2 semanas antes. O uso profilático primário de G-CSF não é permitido.

    25. Outra condição psiquiátrica aguda ou crônica grave que pode aumentar os riscos associados à participação no estudo.