Studie zu AZD2014 und Palbociclib bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+) metastasiertem Brustkrebs (PASTOR)

Aufnahme:

1. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
2. Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung für Tumorbiopsien. Wenn festgestellt wird, dass der Tumor nicht sicher zugänglich ist, wird die Biopsie nicht durchgeführt. Zugängliche Läsionen sind definiert als solche, die biopsierbar und einer wiederholten Biopsie zugänglich sind, es sei denn, es besteht eine klinische Kontraindikation. In diesem Fall verbleibt der Patient in der Studie und es entstehen dem Patienten keine Strafen oder Nutzenverluste und er wird nicht von anderen Aspekten der Studie ausgeschlossen.
3. Postmenopausale Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren

4. Negativer Schwangerschaftstest vor der Verabreichung und Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten IP-Dosis, wenn sie unter 50 Jahre alt sind, es sei denn, sie haben eine medizinisch bestätigte irreversible vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpinektomie oder vollständige oder teilweise Hysterektomie.

   Hochwirksame Verhütungsmethoden sind:

   • Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden, die den Eisprung hemmen, entweder Östrogen und Gestagen enthaltend intravaginal, transdermal) oder nur Progesteron enthaltend (oral, injizierbar, implantierbar)

   • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP oder Intrauterinsystem (IUS)

   • Wahre Abstinenz

   • Bilaterale Tubenligatur
   • Vasektomieter Partner
5. Der Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) des Patienten ist 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
6. Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose von Brustkrebs mit Hinweis auf eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
7. Dokumentation von Östrogenrezeptor-positivem (ER+) Brustkrebs basierend auf der letzten Tumorbiopsie (sofern es sich nicht um eine reine Knochenerkrankung handelt).
8. Dokumentierter humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2-negativer (HER2-) Tumor bei der letzten Tumorbiopsie.
9. Sofern regional zulässig, müssen sich alle Patienten bereit erklären, falls verfügbar, eine Gewebebiopsieprobe aus formalinfixiertem, paraffineingebettetem Gewebe (FFPE) zum Zeitpunkt der Vorstellung mit rezidivierender oder metastasierter Erkrankung zur Verfügung zu stellen.
10. Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau beurteilt werden kann, die für genaue wiederholte Messungen geeignet ist.
11. Erfüllen Sie die folgenden studienteilspezifischen Kriterien in Bezug auf eine frühere Behandlung von Brustkrebs:

Für Teil A: Postmenopausale Patientin, die für Fulvestrant geeignet ist. Der Patient darf maximal 3 vorherige Chemotherapien haben. Eine vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren ist erlaubt

Für Teil B: Postmenopausale Patientin mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+ve-Brustkrebs und refraktär gegenüber AIs, definiert als:

• Wiederauftreten der Krankheit während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten Behandlung mit Letrozol, Anastrozol oder Exemestan oder

• Krankheitsprogression während oder innerhalb eines Monats nach Ende der Behandlung mit Letrozol, Anastrozol oder Exemestan bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

  • Letrozol oder Anastrozol müssen nicht die letzte Behandlung vor der Randomisierung sein.
  • Patientinnen, die eine vorherige Chemotherapielinie für fortgeschrittenen/metastasierten Brustkrebs erhalten haben, sind erlaubt.

Eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant (oder Letrozol) ist erlaubt. Andere vorherige Krebstherapie (z. Tamoxifen) sind ebenfalls erlaubt.

Für die Aufnahme in die optionale Forschungskomponente:

1. Genforschung: Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einwilligung für Probenentnahmen und Analysen in der Genforschung. Lehnt ein Patient die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ab, entstehen dem Patienten keine Strafen oder entgangene Vorteile. Der Patient wird nicht von anderen Aspekten der in diesem klinischen Studienprotokoll beschriebenen Studie ausgeschlossen, solange er der Hauptstudie zustimmt.

Ausschluss:

1. Vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie, Androgene, Thalidomid, andere Antikrebsmittel, Prüfpräparat oder Kortikosteroide innerhalb von 14 Tagen. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie von >= 25 % des Knochenmarks erhalten haben, kommen unabhängig vom Zeitpunkt der Strahlentherapie nicht in Frage. Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn zu Beginn der Studienbehandlung ungelöste Toxizitäten aus der vorherigen Therapie > CTCAE-Grad 1 bestehen, mit Ausnahme von Alopezie.
2. Exposition gegenüber starken oder moderaten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, Pgp (MDR1) oder BCRP innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten.
3. Exposition gegenüber empfindlichen Substraten oder Substraten mit engem therapeutischem Bereich der Arzneimitteltransporter OATP1B1, OATP1B3, MATE1 und MATE2K innerhalb der Auswaschphase (5-fache Eliminationshalbwertszeit).

4 Exposition gegenüber Protonenpumpenhemmern innerhalb der Auswaschphase (5 x Eliminationshalbwertszeit).

5. Vorheriger AZD2014, AZD8055 oder anderer dualer mTORC1/2-Inhibitor

• Nur in Teil B: Vorherige Behandlung mit CDK4/6 oder Everolimus oder einem beliebigen PI3K-mTOR-Signalweg

  6. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen, karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie endgültig behandelt und klinisch stabil sind und mindestens 4 Wochen lang keine Antikonvulsiva und Steroide mehr erhalten haben. Patienten mit Rückenmarkskompression und/oder Hirnmetastasen sind nicht geeignet, es sei denn, sie sind asymptomatisch oder behandelt und stabil und haben mindestens 4 Wochen lang keine Steroide erhalten.

  7. Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen wie:

  • Schwere Leberfunktionsstörung

  • Interstitielle Lungenerkrankung (bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung)

  • Aktuelle instabile oder unkompensierte Atem- oder Herzerkrankungen
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Aktive Blutungsdiathesen

  • Jede aktive Infektion

    8. Andere Malignome innerhalb von 3 Jahren, außer angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses

    9. Aktuell oder in den letzten 12 Monaten eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Koronar-/peripheres Arterien-Bypass-Transplantat
  • Angioplastie
  • Gefäßstent
  • Herzinfarkt
  • Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz NYHA-Grad ≥ 2
  • Ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern
  • Supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern jeden Grades
  • Symptomatische Lungenembolie

  • Hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall

    10. Anormales ECHO oder MUGA zu Studienbeginn (LVEF <50 %).

    11. Mittleres Ruhe-QTc > 470 ms, Familien- oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes innerhalb von 12 Monaten.

    12. Klinisch bedeutsame Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs.

    13. Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV).

    14. Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie für Torsade de Pointes prädisponieren, oder Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie:

  • Herzinsuffizienz
  • Hypokaliämie
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Familienanamnese des Long-QT-Syndroms

  • Familiengeschichte von ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren

    15. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch:

  • ANC <1,5 x 10^9/l.
  • Nur in Teil A – Kohorten von Patienten mit spezifischem Ausgangs-ANC-Bereich, die wie folgt definiert werden sollen: I) Patienten mit niedrigem ANC: zwischen 1,5 x 10^9/l und 3,0 x 10^9/l; ii) Patienten mit hoher ANC > 3,0 x 10^9/L.
  • Blutplättchen <100 x 10^9/l
  • Hämoglobin < 90 g/l
  • ALT > 2,5 x ULN oder > 5 x ULN in Gegenwart von Leberwerten.
  • AST > 2,5 x ULN oder > 5 x ULN in Gegenwart von Leber-Mets.
  • Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN. Gesamtbilirubin > 3 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

  • Serumkreatinin >1,5 x ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance von ≤50 ml/min.

    16. Vorbestehende Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose.

    17. Refraktäre Übelkeit/Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das Produkt zu schlucken oder frühere signifikante Darmresektion.

    18. Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe von AZD2014, Palbociclib oder Fulvestrant oder Arzneimittel mit ähnlicher Struktur.

    19. Diabetes Typ I oder unkontrollierter Typ II, wie in WHO 2006 definiert (Nüchtern-Serumglukose von > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Patienten mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer viszeraler Ausbreitung, bei denen kurzfristig das Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen besteht, einschließlich Patienten mit massiven unkontrollierten Ergüssen (Pleura, Perikard, Peritoneal), pulmonaler Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung bei Metastasen.

    21. Vorherige hämatopoetische Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation.

    22. Regelmäßige Coumadin-Therapie. Eine niedermolekulare Heparintherapie oder orale Faktor-Xa-Antagonisten sind erlaubt.

    23. Bekannte Gerinnungsstörungen, z. blutende Diathese.

    24. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren (wie Erythropoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) innerhalb von 2 Wochen vor. Eine primär prophylaktische Anwendung von G-CSF ist nicht zulässig.

    25. Andere schwere akute oder chronische psychiatrische Erkrankungen, die die mit der Studienteilnahme verbundenen Risiken erhöhen können.