Studie van AZD2014 en Palbociclib bij patiënten met oestrogeenreceptorpositieve (ER+) gemetastaseerde borstkanker (PASTOR)

opname:

1. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
2. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voor tumorbiopten. Als blijkt dat de tumor niet veilig toegankelijk is, wordt er geen biopsie genomen. Toegankelijke laesies worden gedefinieerd als laesies die biopsieerbaar zijn en geschikt zijn voor herhaalde biopsie, tenzij klinisch gecontra-indiceerd. In dit geval blijft de patiënt in het onderzoek en is er geen straf of verlies van voordeel voor de patiënt en wordt hij niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek.
3. Postmenopauzale vrouwen van ≥ 18 jaar

4. Negatieve zwangerschapstest voorafgaand aan dosering en bereidheid om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis IP als ze jonger zijn dan 50, tenzij ze medisch onomkeerbaar prematuur ovarieel falen, bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpinectomie, of volledige of gedeeltelijke hysterectomie.

   Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn:

   • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden die de ovulatie remmen, hetzij oestrogeen- en progestageenbevattende intravaginale, transdermale) of alleen progesteronbevattende (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)

   • Plaatsing van een spiraaltje (IUD of intra-uterien systeem (IUS)

   • Echte onthouding

   • Bilaterale afbinding van de eileiders
   • Gesteriliseerde partner
5. De prestatiestatus van de patiënt van de Wereldgezondheidsorganisatie/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0-1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een minimale levensverwachting van 12 weken.
6. Histologisch of cytologisch bewezen diagnose van borstkanker met bewijs van lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, niet vatbaar voor resectie of radiotherapie met curatieve bedoeling.
7. Documentatie van oestrogeenreceptorpositieve (ER+) borstkanker op basis van de meest recente tumorbiopsie (tenzij botziekte).
8. Gedocumenteerde menselijke epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-) tumor op de meest recente tumorbiopsie.
9. Waar regionaal toegestaan, moeten alle patiënten ermee instemmen om, indien beschikbaar, een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) weefselbiopsiemonster te verstrekken dat is genomen op het moment van presentatie met recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
10. Ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar) die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen.
11. Voldoe aan de volgende studiedeelspecifieke criteria met betrekking tot eerdere therapie voor borstkanker:

Voor Deel A: Postmenopauzale patiënt geschikt voor fulvestrant. De patiënt mag maximaal 3 eerdere lijnen chemotherapie ondergaan. Eerdere behandeling met CDK4/6-remmers is toegestaan

Voor Deel B: Postmenopauzale patiënt met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ER+ve-borstkanker en refractair voor AI's, gedefinieerd als:

• ziekterecidief tijdens of binnen 12 maanden na het einde van adjuvante behandeling met letrozol, anastrozol of exemestaan, of

• Ziekteprogressie tijdens of binnen een maand na het einde van de behandeling met letrozol, anastrozol of exemestaan ​​voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

  • Letrozol of anastrozol hoeven niet de laatste behandeling te zijn voorafgaand aan randomisatie.
  • Patiënten die één eerdere chemotherapielijn hebben gekregen voor gevorderde/gemetastaseerde borstkanker zijn toegestaan.

Eerdere behandeling met fulvestrant (of letrozol) is toegestaan. Andere eerdere antikankerbehandelingen (bijv. tamoxifen) zijn ook toegestaan.

Voor opname in het keuzedeel onderzoek:

1. Genetisch onderzoek: Verlenen van ondertekende en gedateerde schriftelijke toestemming voor bemonstering en analyse van genetisch onderzoek. Als een patiënt weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen boete of verlies van voordeel voor de patiënt. De patiënt zal niet worden uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek beschreven in dit protocol voor klinisch onderzoek, zolang hij instemt met het hoofdonderzoek.

Uitsluiting:

1. Eerdere chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie of immunotherapie, androgenen, thalidomide, andere middelen tegen kanker, onderzoeksgeneesmiddel of corticosteroïden binnen 14 dagen. Patiënten die eerder radiotherapie hebben ondergaan tot >= 25% van het beenmerg komen niet in aanmerking, onafhankelijk van het tijdstip waarop de radiotherapie is ontvangen. Patiënten komen niet in aanmerking als er onopgeloste toxiciteiten zijn van eerdere therapie > CTCAE graad 1 aan het begin van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia.
2. Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5, Pgp (MDR1) of BCRP binnen de aangegeven uitwasperiodes.
3. Blootstelling aan gevoelige substraten of substraten met een smal therapeutisch bereik van geneesmiddeltransporters OATP1B1, OATP1B3, MATE1 en MATE2K binnen wash-outperiode (5 x eliminatiehalfwaardetijd).

4 Blootstelling aan protonpompremmers binnen wash-out periode (5 x eliminatiehalfwaardetijd).

5. Vorige AZD2014, AZD8055 of andere dubbele mTORC1/2-remmer

• Alleen in deel B: Voorafgaande behandeling met CDK4/6, of everolimus of een PI3K-mTOR-route

  6. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische CZS-metastasen, carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld en klinisch stabiel zijn en gedurende ten minste 4 weken geen anticonvulsiva en steroïden gebruiken. Patiënten komen niet in aanmerking als er sprake is van compressie van het ruggenmerg en/of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch of behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken.

  7. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten zoals:

  • Ernstige leverfunctiestoornis

  • Interstitiële longziekte (bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte)

  • Huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Actieve bloedingsdiathesen

  • Elke actieve infectie

    8. Andere maligniteiten binnen 3 jaar, behalve adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de cervix

    9. Heeft op dit moment of in de afgelopen 12 maanden een van de volgende zaken ervaren:

  • Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader
  • Angioplastiek
  • Vasculaire stent
  • Myocardinfarct
  • Angina pectoris
  • Congestief hartfalen NYHA Graad ≥ 2
  • Ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen
  • Supraventriculaire aritmieën inclusief atriumfibrilleren van elke graad
  • Symptomatische longembolie

  • Hemorragische of trombotische beroerte

    10. Abnormale ECHO of MUGA bij baseline (LVEF <50%).

    11. Gemiddeld QTc in rust >470 msec, familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes binnen 12 maanden.

    12. Klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG.

    13. Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) of Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).

    14. Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze predisponeren voor Torsade de Pointes, of factoren die het risico op QT-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals:

  • Hartfalen
  • Hypokaliëmie
  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom

  • Familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar

    15. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals blijkt uit:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Alleen in deel A - Cohorten van patiënten met een specifiek baseline ANC-bereik dat als volgt moet worden gedefinieerd: I) Patiënten met lage ANC: tussen 1,5 x 10^9/l en 3,0 x 10^9/l; ii) Patiënten met hoge ANC > 3,0 x 10^9/L.
  • Bloedplaatjes <100 x 10^9/L
  • Hemoglobine <90 g/L
  • ALT >2,5 x ULN of > 5 x ULN in aanwezigheid van levermets.
  • AST >2,5 x ULN of > 5 x ULN in aanwezigheid van levermets.
  • Totaal bilirubine >1,5 x ULN. Totaal bilirubine >3 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert.

  • Serumcreatinine >1,5 x ULN gelijktijdig met creatinineklaring ≤50 ml/min.

    16. Reeds bestaande nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose.

    17. Ongevoelige misselijkheid/braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het product door te slikken of eerdere significante darmresectie.

    18. Overgevoeligheid voor hulpstoffen van AZD2014, Palbociclib of Fulvestrant of geneesmiddelen met een vergelijkbare structuur.

    19. Diabetes type I of ongecontroleerd type II, zoals gedefinieerd in WHO 2006 (nuchtere serumglucose van > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Patiënt met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale uitzaaiing, die het risico lopen op levensbedreigende complicaties op korte termijn, waaronder patiënten met massale ongecontroleerde effusies (pleuraal, pericardiaal, peritoneaal), pulmonale lymfangitis en meer dan 50% van de leverbetrokkenheid bij metastasen.

    21. Eerdere hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie.

    22. Regelmatige coumadin-therapie. Laagmoleculaire heparinetherapie of orale factor Xa-antagonisten zijn toegestaan.

    23. Bekende afwijkingen in stolling, b.v. bloedingsdiathese.

    24. Hematopoëtische groeifactoren (zoals erytropoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF]) binnen 2 weken ervoor. Primair profylactisch gebruik van G-CSF is niet toegestaan.

    25. Andere ernstige acute of chronische psychiatrische aandoening die de risico's van deelname aan de studie kan verhogen.