AZD2014 和 Palbociclib 在雌激素受体阳性 (ER+) 转移性乳腺癌患者中的研究 (PASTOR)

包含：

1. 在任何强制性研究特定程序、取样和分析之前签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 签署并注明日期的肿瘤活检书面知情同意书。 如果发现肿瘤无法安全接近，则不会进行活检。 可及性病灶定义为可活检且可重复活检的病灶，除非临床禁忌。 在这种情况下，患者将继续参与研究，不会对患者造成任何惩罚或利益损失，他们也不会被排除在研究的其他方面之外。
3. ≥ 18 岁的绝经后妇女

4. 给药前妊娠试验阴性，并且愿意在研究期间和最后一次 IP 给药后 90 天内使用高效避孕方法（如果年龄小于 50 岁），除非他们有医学证实的不可逆性卵巢早衰、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术，或完全或部分子宫切除术。

   高效的避孕方法是：

   • 使用抑制排卵的口服、注射或植入激素避孕方法，包括雌激素和孕激素（阴道内、透皮）或仅含黄体酮（口服、注射、植入）

   • 放置宫内节育器（宫内节育器或宫内节育系统 (IUS)

   • 真正的禁欲

   • 双侧输卵管结扎术
   • 输精管结扎伴侣
5. 世界卫生组织/东部肿瘤合作组 (ECOG) 患者的体能状态为 0-1，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周。
6. 经组织学或细胞学证实的乳腺癌诊断，具有局部晚期或转移性疾病的证据，不适合以治愈为目的的切除或放射治疗。
7. 基于最近的肿瘤活检（除非仅骨骼疾病）的雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌的记录。
8. 在最近的肿瘤活检中记录了人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 肿瘤。
9. 在区域允许的情况下，所有患者必须同意提供在出现复发或转移性疾病时采集的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织活检样本（如果可用）。
10. 至少有一个病灶（可测量和/或不可测量）可以在基线时使用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 进行准确评估，适用于准确的重复测量。
11. 满足以下与既往乳腺癌治疗相关的研究部分特定标准：

对于 A 部分：适合氟维司群的绝经后患者。 允许患者最多进行 3 次既往化疗。 允许先前使用 CDK4/6 抑制剂治疗

对于 B 部分：患有局部晚期或转移性 ER+ve 乳腺癌且对 AI 无效的绝经后患者定义为：

• 来曲唑、阿那曲唑或依西美坦辅助治疗期间或结束后 12 个月内疾病复发，或

• 局部晚期或转移性乳腺癌在来曲唑、阿那曲唑或依西美坦治疗期间或结束后一个月内出现疾病进展

  • 来曲唑或阿那曲唑不一定是随机分组前的最后一次治疗。
  • 允许接受过一种晚期/转移性乳腺癌化疗方案的患者。

允许先前使用氟维司群（或来曲唑）进行治疗。 其他先前的抗癌治疗（例如 他莫昔芬）也是允许的。

包含在可选的研究组件中：

1. 基因研究：为基因研究取样和分析提供签署并注明日期的书面同意书。 如果患者拒绝参与研究的遗传部分，则不会对患者造成任何惩罚或利益损失。 患者不会被排除在本临床研究方案中描述的研究的其他方面之外，只要他们同意主要研究。

排除：

1. 14 天内接受过化疗、生物疗法、放射疗法或免疫疗法、雄激素、沙利度胺、其他抗癌药、研究药物或皮质类固醇。 既往接受放疗至 >= 25% 骨髓的患者不符合资格，与接受放疗的时间无关。 如果在研究治疗开始时存在未解决的毒性 > CTCAE 1 级，则患者不符合条件，但脱发除外。
2. 在规定的清除期内接触 CYP3A4/5、Pgp (MDR1) 或 BCRP 的强效或中度抑制剂或诱导剂。
3. 在洗脱期（5 x 消除半衰期）内接触药物转运蛋白 OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的敏感或窄治疗范围底物。

4 在清除期内暴露于质子泵抑制剂（5 x 消除半衰期）。

5. 先前的 AZD2014、AZD8055 或其他双重 mTORC1/2 抑制剂

• 仅在 B 部分：之前使用 CDK4/6 或依维莫司或任何 PI3K-mTOR 通路进行治疗

  6. 已知活动性不受控制或有症状的 CNS 转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病。 有中枢神经系统转移或脊髓受压病史的患者如果经过明确治疗并且临床稳定并且停用抗惊厥药和类固醇至少 4 周，则符合条件。 如果存在脊髓压迫和/或脑转移，则患者不符合条件，除非无症状或经过治疗并且稳定且停用类固醇至少 4 周。

  7. 严重或不受控制的全身性疾病的证据，例如：

  • 严重肝功能损害

  • 间质性肺病（双侧、弥漫性、实质性肺病）

  • 当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏状况
  • 不受控制的高血压
  • 活动性出血体质

  • 任何活动性感染

    8. 3 年内的其他恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外

    9. 当前或过去 12 个月内经历过以下任何一种情况：

  • 冠状动脉/外周动脉搭桥术
  • 血管成形术
  • 血管支架
  • 心肌梗塞
  • 心绞痛
  • 充血性心力衰竭 NYHA ≥ 2 级
  • 需要持续治疗的室性心律失常
  • 室上性心律失常，包括任何级别的房颤
  • 有症状的肺栓塞

  • 出血性或血栓性中风

    10. 基线时 ECHO 或 MUGA 异常（LVEF <50%）。

    11. 平均静息 QTc >470 毫秒，12 个月内有长或短 QT 综合征、Brugada 综合征或已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速家族史或个人史。

    12.静息心电图节律、传导或形态的临床重要异常。

    13. 乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV)。

    14.已知易患尖端扭转型室性心动过速的合并用药，或增加 QT 间期延长风险或心律失常事件风险的因素，例如：

  • 心脏衰竭
  • 低钾血症
  • 先天性长 QT 综合征
  • 长 QT 综合征家族史

  • 40岁以下不明原因猝死家族史

    15. 骨髓储备或器官功能不足，表现为：

  • 主动降噪 <1.5 x 10^9/L。
  • 仅在 A 部分 - 具有特定基线 ANC 范围的患者队列定义如下：I) 低 ANC 患者：在 1.5 x 10^9/L 和 3.0 x 10^9/L 之间； ii) 高 ANC 患者 > 3.0 x 10^9/L。
  • 血小板 <100 x 10^9/L
  • 血红蛋白 <90 克/升
  • ALT >2.5 x ULN 或 > 5 x ULN 存在肝脏代谢物。
  • AST >2.5 x ULN 或 > 5 x ULN（存在肝脏代谢物）。
  • 总胆红素 >1.5 x ULN。 有记录的吉尔伯特综合征患者的总胆红素 >3 x ULN。

  • 血清肌酐 >1.5 x ULN 同时肌酐清除率≤50 mL/min。

    16. 预先存在的肾脏疾病，包括肾小球肾炎、肾炎综合征、范可尼综合征或肾小管酸中毒。

    17. 顽固性恶心/呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽产品或先前进行过大肠切除术。

    18. 对 AZD2014、Palbociclib 或 Fulvestrant 或具有类似结构的药物的赋形剂过敏。

    19. 世界卫生组织 2006 年定义的 I 型或未控制的 II 型糖尿病（空腹血糖 > 7.0 mmol/L [126 mg/dL]）。

    20. 晚期/转移性、有症状、内脏扩散的患者，短期内有发生危及生命的并发症的风险，包括大量不受控制的积液（胸膜、心包、腹膜）、肺淋巴管炎和超过 50% 的肝脏受累的患者在转移中。

    21. 既往造血干细胞或骨髓移植。

    22.定期香豆素治疗。 允许使用低分子肝素治疗或口服 Xa 因子拮抗剂。

    23.已知的凝血异常，例如 出血素质。

    24. 2周内使用造血生长因子（如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]）。 不允许使用 G-CSF 进行初级预防。

    25. 其他可能增加与参与研究相关的风险的严重急性或慢性精神疾病。