Исследование AZD2014 и палбоциклиба у пациентов с метастатическим раком молочной железы с положительным рецептором эстрогена (ER+) (PASTOR)

Включение:

1. Подписанное и датированное письменное информированное согласие до проведения каких-либо обязательных конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
2. Подписанное и датированное письменное информированное согласие на биопсию опухоли. Если обнаружится, что доступ к опухоли небезопасен, биопсия не будет взята. Доступные поражения определяются как те, которые поддаются биопсии и поддаются повторной биопсии, если нет клинических противопоказаний. В этом случае пациент останется в исследовании, и для него не будет штрафа или потери пользы, и он не будет исключен из других аспектов исследования.
3. Женщины в постменопаузе в возрасте ≥ 18 лет

4. Отрицательный тест на беременность до введения дозы и желание использовать высокоэффективный метод контрацепции на время исследования и в течение 90 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения, если им меньше 50 лет, если только у них не подтверждено медицинскими показаниями необратимая преждевременная недостаточность яичников, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпинэктомия, полная или частичная гистерэктомия.

   Высокоэффективными методами контрацепции являются:

   • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции, подавляющих овуляцию, либо интравагинальных, трансдермальных, содержащих эстроген и прогестаген, либо только содержащих прогестерон (пероральных, инъекционных, имплантируемых)

   • Установка внутриматочной спирали (ВМС или внутриматочной системы (ВМС)).

   • Истинное воздержание

   • Двусторонняя перевязка маточных труб
   • Вазэктомированный партнер
5. Состояние здоровья пациента по данным Всемирной организации здравоохранения/Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0-1 без ухудшения состояния в течение предыдущих 2 недель и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
6. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы с признаками местно-распространенного или метастатического заболевания, не поддающегося резекции или лучевой терапии с лечебной целью.
7. Документация положительного по рецептору эстрогена (ER+) рака молочной железы на основе самой последней биопсии опухоли (за исключением заболевания только кости).
8. Задокументированная опухоль, отрицательная по рецептору эпидермального фактора роста 2 человека (HER2-), полученная при самой последней биопсии опухоли.
9. Если регионально разрешено, все пациенты должны согласиться предоставить, если возможно, фиксированный формалином залитый в парафин (FFPE) образец биопсии ткани, взятый во время поступления с рецидивом или метастатическим заболеванием.
10. По крайней мере одно поражение (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), которое подходит для точных повторных измерений.
11. Соответствовать следующим конкретным критериям части исследования, связанным с предыдущей терапией рака молочной железы:

Для Части A: Пациенты в постменопаузе подходят для фулвестранта. Пациенту разрешается пройти максимум 3 предшествующие линии химиотерапии. Допускается предшествующее лечение ингибиторами CDK4/6.

Для Части B: Пациенты в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим ER+ve раком молочной железы и рефрактерным к ИИ, определяемым как:

• Рецидив заболевания во время или в течение 12 месяцев после окончания адъювантной терапии летрозолом, анастрозолом или экземестаном, или

• Прогрессирование заболевания во время или в течение одного месяца после окончания лечения летрозолом, анастрозолом или экземестаном по поводу местно-распространенного или метастатического рака молочной железы

  • Летрозол или анастрозол не обязательно должны быть последним лечением перед рандомизацией.
  • Допускаются пациенты, получившие одну предшествующую линию химиотерапии по поводу распространенного/метастатического рака молочной железы.

Допускается предшествующее лечение фулвестрантом (или летрозолом). Другая предшествующая противораковая терапия (например, тамоксифен) также разрешены.

Для включения в факультативный исследовательский компонент:

1. Генетические исследования: Предоставление письменного согласия с датой и подписью на получение образцов и анализов для генетических исследований. Если пациент отказывается от участия в генетическом компоненте исследования, для пациента не будет штрафа или потери выгоды. Пациент не будет исключен из других аспектов исследования, описанных в данном протоколе клинического исследования, при условии, что он дает согласие на участие в основном исследовании.

Исключение:

1. Предшествующая химиотерапия, биологическая терапия, лучевая терапия или иммунотерапия, андрогены, талидомид, другие противораковые средства, исследуемый препарат или кортикостероиды в течение 14 дней. Пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на >= 25% костного мозга, не соответствуют критериям независимо от того, когда она была получена. Пациенты не имеют права на участие в исследовании, если в начале исследуемого лечения имеются неустраненные токсические реакции от предшествующей терапии > 1 степени CTCAE, за исключением алопеции.
2. Воздействие сильнодействующих или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A4/5, Pgp (MDR1) или BCRP в течение установленных периодов вымывания.
3. Воздействие чувствительных или узкотерапевтических субстратов переносчиков лекарств OATP1B1, OATP1B3, MATE1 и MATE2K в течение периода вымывания (5-кратный период полувыведения).

4 Воздействие ингибиторов протонной помпы в течение периода вымывания (в 5 раз больше периода полувыведения).

5. Предыдущий AZD2014, AZD8055 или другой двойной ингибитор mTORC1/2.

• Только в части B: предшествующее лечение CDK4/6, эверолимусом или любым путем PI3K-mTOR.

  6. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в ЦНС, карциноматозный менингит или лептоменингеальное заболевание. Пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе имеют право на участие, если они проходят окончательное лечение и клинически стабильны и не принимают противосудорожные препараты и стероиды в течение как минимум 4 недель. Пациенты не подходят, если есть компрессия спинного мозга и/или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного течения или лечения, стабильного состояния и отказа от стероидов в течение как минимум 4 недель.

  7. Свидетельства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, таких как:

  • Тяжелая печеночная недостаточность

  • Интерстициальное заболевание легких (двустороннее, диффузное, паренхиматозное заболевание легких)

  • Текущие нестабильные или некомпенсированные респираторные или сердечные заболевания
  • Неконтролируемая гипертония
  • Активные геморрагические диатезы

  • Любая активная инфекция

    8. Другие злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.

    9. Испытывал что-либо из следующего в настоящее время или в течение последних 12 месяцев:

  • Аортокоронарное/периферическое шунтирование
  • Ангиопластика
  • Сосудистый стент
  • Инфаркт миокарда
  • Стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность NYHA ≥ 2 степени
  • Желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии
  • Наджелудочковые аритмии, включая мерцательную аритмию любой степени
  • Симптоматическая легочная эмболия

  • Геморрагический или тромботический инсульт

    10. Аномальные ЭХО или MUGA на исходном уровне (ФВ ЛЖ <50%).

    11. Средний интервал QTc в покое >470 мсек, наличие в семейном или личном анамнезе синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известного анамнеза удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии в течение 12 месяцев.

    12. Клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя.

    13. Гепатит В (ВГВ), гепатит С (ВГС) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

    14. Сопутствующие препараты, предрасполагающие к развитию пируэтной тахикардии, или факторы, увеличивающие риск удлинения интервала QT или риск аритмических событий, такие как:

  • Сердечная недостаточность
  • Гипокалиемия
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT

  • Семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет.

    15. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, о чем свидетельствуют:

  • АНК <1,5 х 10^9/л.
  • Только в Части A - когорты пациентов с определенным исходным диапазоном ANC, которые должны быть зарегистрированы, определяются следующим образом: I) пациенты с низким уровнем ANC: от 1,5 x 10^9/л до 3,0 x 10^9/л; ii) пациенты с высоким АНК > 3,0 x 10^9/л.
  • Тромбоциты <100 x 10^9/л
  • Гемоглобин <90 г/л
  • АЛТ > 2,5 х ВГН или > 5 х ВГН при наличии метастазов в печени.
  • АСТ >2,5 х ВГН или > 5 х ВГН при наличии метастазов в печени.
  • Общий билирубин >1,5 х ВГН. Общий билирубин >3 x ULN у пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера.

  • Креатинин сыворотки >1,5 x ULN одновременно с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин.

    16. Предшествующее заболевание почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони или почечный канальцевый ацидоз.

    17. Рефрактерная тошнота/рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить продукт или предшествующая обширная резекция кишечника.

    18. Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам AZD2014, Палбоциклибу или Фулвестранту или препаратам аналогичной структуры.

    19. Диабет типа I или неконтролируемый тип II, как определено в ВОЗ 2006 г. (глюкоза в сыворотке натощак > 7,0 ммоль/л [126 мг/дл]).

    20. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным распространением, которые подвержены риску угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе, включая пациентов с массивными неконтролируемыми выпотами (плевральными, перикардиальными, перитонеальными), легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%. в метастазах.

    21. Предшествующая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга.

    22. Регулярная терапия кумадином. Допускается терапия низкомолекулярным гепарином или пероральные антагонисты фактора Ха.

    23. Известные нарушения коагуляции, например. геморрагический диатез.

    24. Гемопоэтические факторы роста (такие как эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ]) в течение 2 недель до. Первичное профилактическое применение Г-КСФ не допускается.

    25. Другое тяжелое острое или хроническое психическое заболевание, которое может увеличить риски, связанные с участием в исследовании.