Studie av AZD2014 og Palbociclib hos pasienter med østrogenreseptorpositiv (ER+) metastatisk brystkreft (PASTOR)

Inkludering:

1. Signert og datert skriftlig informert samtykke før obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
2. Signert og datert skriftlig informert samtykke for tumorbiopsier. Hvis det viser seg at svulsten ikke er trygt tilgjengelig, vil biopsien ikke bli tatt. Tilgjengelige lesjoner er definert som de som er biopsierbare og mottagelig for gjentatt biopsi, med mindre det er klinisk kontraindisert. I dette tilfellet vil pasienten forbli i studien og det vil ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten, og de vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien.
3. Postmenopausale kvinner i alderen ≥ 18 år

4. Negativ graviditetstest før dosering og villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studien og i 90 dager etter siste dose av IP hvis de er under 50 med mindre de har medisinsk bekreftet irreversibel prematur ovariesvikt, bilateral ooforektomi, bilateral salpinektomi, eller fullstendig eller delvis hysterektomi.

   Svært effektive prevensjonsmetoder er:

   • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder som hemmer eggløsning, enten østrogen- og gestagenholdig intravaginalt, transdermalt) eller kun progesteronholdig (oralt, injiserbart, implanterbart)

   • Plassering av en intrauterin enhet (IUD eller intrauterint system (IUS)

   • Ekte avholdenhet

   • Bilateral tubal ligering
   • Vasektomisert partner
5. Verdens helseorganisasjon/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestasjonsstatus for pasienten er 0-1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og forventet levetid på minimum 12 uker.
6. Histologisk eller cytologisk bevist diagnose av brystkreft med tegn på lokalt avansert eller metastatisk sykdom, ikke mottakelig for reseksjon eller strålebehandling med kurativ hensikt.
7. Dokumentasjon av østrogenreseptorpositiv (ER+) brystkreft basert på siste tumorbiopsi (med mindre bensykdom).
8. Dokumentert human epidermal vekstfaktor reseptor 2 negativ (HER2-) tumor på siste tumorbiopsi.
9. Der det er regionalt tillatt, må alle pasienter godta å gi hvis tilgjengelig en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vevsbiopsiprøve tatt på presentasjonstidspunktet med tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
10. Minst én lesjon (målbar og/eller ikke målbar) som kan vurderes nøyaktig ved baseline med datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
11. Oppfyll følgende studiedelspesifikke kriterier knyttet til tidligere behandling for brystkreft:

For del A: Postmenopausal pasient egnet for fulvestrant. Pasienten har lov til å ha maksimalt 3 tidligere linjer med kjemoterapi. Tidligere behandling med CDK4/6-hemmere er tillatt

For del B: Postmenopausal pasient med lokalt avansert eller metastatisk ER+ve brystkreft og refraktær overfor AI definert som:

• Tilbakefall av sykdom under eller innen 12 måneder etter avsluttet adjuvant behandling med letrozol, anastrozol eller exemestan, eller

• Sykdomsprogresjon under eller innen en måned etter endt behandling med letrozol, anastrozol eller exemestan for lokalt avansert eller metastatisk brystkreft

  • Letrozol eller anastrozol trenger ikke være den siste behandlingen før randomisering.
  • Pasienter som har mottatt én tidligere cellegiftlinje for avansert/metastatisk brystkreft er tillatt.

Tidligere behandling med fulvestrant (eller letrozol) er tillatt. Annen tidligere kreftbehandling (f.eks. tamoxifen) er også tillatt.

For inkludering i den valgfrie forskningskomponenten:

1. Genforskning: Levering av signert og datert skriftlig samtykke til prøvetaking og analyser av genetisk forskning. Hvis en pasient avslår å delta i den genetiske komponenten av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for pasienten. Pasienten vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien beskrevet i denne kliniske studieprotokollen, så lenge de samtykker til hovedstudien.

Utelukkelse:

1. Tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling eller immunterapi, androgener, talidomid, andre kreftmidler, undersøkelsesmedisin eller kortikosteroider innen 14 dager. Pasienter som tidligere har fått strålebehandling til >= 25 % av benmargen er ikke kvalifisert uavhengig av når den ble mottatt. Pasienter er ikke kvalifisert hvis det er uløste toksisiteter fra tidligere behandling > CTCAE grad 1 ved starten av studiebehandlingen med unntak av alopecia.
2. Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5, Pgp (MDR1) eller BCRP innen angitte utvaskingsperioder.
3. Eksponering for sensitive eller smale terapeutiske substrater av medikamenttransportører OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K innen utvaskingsperioden (5 x eliminasjonshalveringstid).

4 Eksponering for protonpumpehemmere innen utvaskingsperioden (5 x eliminasjonshalveringstid).

5. Tidligere AZD2014, AZD8055 eller annen dobbel mTORC1/2-hemmer

• Kun i del B: Tidligere behandling med CDK4/6, eller everolimus eller en hvilken som helst PI3K-mTOR-vei

  6. Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske CNS-metastaser, karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom. Pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ledningskompresjon er kvalifisert dersom de er endelig behandlet og klinisk stabile og uten antikonvulsiva og steroider i minst 4 uker. Pasienter er ikke kvalifisert hvis det er ryggmargskompresjon og/eller hjernemetastaser, med mindre asymptomatiske eller behandlede og stabile og uten steroider i minst 4 uker.

  7. Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer som:

  • Alvorlig nedsatt leverfunksjon

  • Interstitiell lungesykdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom)

  • Nåværende ustabile eller ukompenserte respirasjons- eller hjertetilstander
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Aktive blødningsdiateser

  • Enhver aktiv infeksjon

    8. Annen malignitet innen 3 år, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i livmorhalsen

    9. Har opplevd noe av følgende for øyeblikket eller i løpet av de siste 12 månedene:

  • Koronar/perifer arterie bypass graft
  • Angioplastikk
  • Vaskulær stent
  • Hjerteinfarkt
  • Angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt NYHA grad ≥ 2
  • Ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling
  • Supraventrikulære arytmier inkludert atrieflimmer av hvilken som helst grad
  • Symptomatisk lungeemboli

  • Hemorragisk eller trombotisk slag

    10. Unormalt EKKO eller MUGA ved baseline (LVEF <50%).

    11. Gjennomsnittlig QTc i hvile >470 msek, familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsade de Pointes innen 12 måneder.

    12. Klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG.

    13. Hepatitt B (HBV), Hepatitt C (HCV) eller Humant immunsviktvirus (HIV).

    14. Samtidig medisin som er kjent for å disponere for Torsade de Pointes, eller faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som:

  • Hjertefeil
  • Hypokalemi
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Familiehistorie med langt QT-syndrom

  • Familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år

    15. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Kun i del A - Kohorter av pasienter med spesifikt baseline ANC-område som skal registreres, definert som følger: I) Pasienter med lav ANC: mellom 1,5 x 10^9/L og 3,0 x 10^9/L; ii) Pasienter med høy ANC > 3,0 x 10^9/L.
  • Blodplater <100 x 10^9/L
  • Hemoglobin <90 g/L
  • ALT >2,5 x ULN eller > 5 x ULN i nærvær av levermets.
  • AST >2,5 x ULN eller > 5 x ULN i nærvær av levermets.
  • Total bilirubin >1,5 x ULN. Total bilirubin >3 x ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom.

  • Serumkreatinin >1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance ≤50 ml/min.

    16. Eksisterende nyresykdom inkludert glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.

    17. Refraktær kvalme/oppkast, kroniske GI-sykdommer, manglende evne til å svelge produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon.

    18. Overfølsomhet overfor hjelpestoffer av AZD2014, Palbociclib eller Fulvestrant eller legemidler med lignende struktur.

    19. Diabetes type I eller ukontrollert type II, som definert i WHO 2006 (fastende serumglukose på > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Pasient med avansert/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, som er i fare for livstruende komplikasjoner på kort sikt, inkludert pasienter med massive ukontrollerte effusjoner (pleural, perikardiell, peritoneal), pulmonal lymfangitt og over 50 % av leverinvolvering i metastaser.

    21. Tidligere hematopoetisk stamcelle- eller benmargstransplantasjon.

    22. Regelmessig kumadinbehandling. Heparinbehandling med lav molekylvekt eller orale faktor Xa-antagonister er tillatt.

    23. Kjente abnormiteter ved koagulasjon, f.eks. blødende diatese.

    24. Hematopoietiske vekstfaktorer (som erytropoietin, granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF]) innen 2 uker før. Primær profylaktisk bruk av G-CSF er ikke tillatt.

    25. Annen alvorlig akutt eller kronisk psykiatrisk tilstand som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse.