Étude sur l'AZD2014 et le palbociclib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+) (PASTOR)

Inclusion:

1. Consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
2. Consentement éclairé écrit signé et daté pour les biopsies tumorales. S'il s'avère que la tumeur n'est pas accessible en toute sécurité, la biopsie ne sera pas effectuée. Les lésions accessibles sont définies comme celles qui sont biopsiables et susceptibles de répéter la biopsie, sauf contre-indication clinique. Dans ce cas, le patient restera dans l'étude et il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le patient et il ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude.
3. Femmes ménopausées âgées de ≥ 18 ans

4. Test de grossesse négatif avant l'administration et souhaitant utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose d'IP si elles ont moins de 50 ans, sauf si elles ont une insuffisance ovarienne prématurée irréversible médicalement confirmée, ovariectomie bilatérale, salpinectomie bilatérale ou hystérectomie complète ou partielle.

   Les méthodes de contraception très efficaces sont :

   • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées qui inhibent l'ovulation, soit contenant des œstrogènes et des progestatifs intravaginaux, transdermiques) ou contenant uniquement de la progestérone (orales, injectables, implantables)

   • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU ou système intra-utérin (DIU)

   • Vraie abstinence

   • Ligature bilatérale des trompes
   • Partenaire vasectomisé
5. L'état de performance du patient de l'Organisation mondiale de la santé/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est de 0 à 1, sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et avec une espérance de vie minimale de 12 semaines.
6. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé de cancer du sein avec des signes de maladie localement avancée ou métastatique, ne pouvant pas faire l'objet d'une résection ou d'une radiothérapie à visée curative.
7. Documentation du cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER+) basée sur la biopsie tumorale la plus récente (sauf si la maladie est uniquement osseuse).
8. Tumeur documentée pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) sur la biopsie tumorale la plus récente.
9. Lorsque la région le permet, tous les patients doivent accepter de fournir, si disponible, un échantillon de biopsie tissulaire fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) prélevé au moment de la présentation d'une maladie récurrente ou métastatique.
10. Au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) qui peut être évaluée avec précision au départ avec une tomodensitométrie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) qui convient à des mesures répétées précises.
11. Répondre aux critères spécifiques de la partie d'étude suivants liés à un traitement antérieur pour le cancer du sein :

Pour la partie A : patiente ménopausée pouvant recevoir du fulvestrant. Le patient est autorisé à avoir un maximum de 3 lignes de chimiothérapie antérieures. Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de CDK4/6 est autorisé

Pour la partie B : Patiente ménopausée atteinte d'un cancer du sein ER+ve localement avancé ou métastatique et réfractaire aux IA définies comme :

• Récidive de la maladie pendant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant par létrozole, anastrozole ou exémestane, ou

• Progression de la maladie pendant ou dans le mois suivant la fin du traitement par le létrozole, l'anastrozole ou l'exémestane pour le cancer du sein localement avancé ou métastatique

  • Le létrozole ou l'anastrozole ne doivent pas nécessairement être le dernier traitement avant la randomisation.
  • Les patientes qui ont déjà reçu une ligne de chimiothérapie pour un cancer du sein avancé/métastatique sont autorisées.

Un traitement antérieur par le fulvestrant (ou le létrozole) est autorisé. Autre traitement anticancéreux antérieur (par ex. tamoxifène) sont également autorisés.

Pour inclusion dans la composante facultative de recherche :

1. Recherche génétique : Fourniture d'un consentement écrit signé et daté pour l'échantillonnage et les analyses de recherche génétique. Si un patient refuse de participer à la composante génétique de l'étude, il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le patient. Le patient ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude décrits dans ce protocole d'étude clinique, tant qu'il consent à l'étude principale.

Exclusion:

1. Chimiothérapie, thérapie biologique, radiothérapie ou immunothérapie antérieure, androgènes, thalidomide, autres agents anticancéreux, médicament expérimental ou corticostéroïdes dans les 14 jours. Les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure sur >= 25 % de la moelle osseuse ne sont pas éligibles, quel que soit le moment où ils ont été reçus. Les patients ne sont pas éligibles s'il existe des toxicités non résolues d'un traitement antérieur > grade CTCAE 1 au début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie.
2. Exposition à des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5, Pgp (MDR1) ou BCRP pendant les périodes de sevrage indiquées.
3. Exposition à des substrats sensibles ou à plage thérapeutique étroite des transporteurs de médicaments OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2K pendant la période de sevrage (5 x demi-vie d'élimination).

4 Exposition aux inhibiteurs de la pompe à protons pendant la période de lavage (5 x demi-vie d'élimination).

5. AZD2014 précédent, AZD8055 ou autre inhibiteur double mTORC1/2

• Dans la partie B uniquement : traitement antérieur avec CDK4/6, ou évérolimus ou toute voie PI3K-mTOR

  6. Métastases du SNC actives non contrôlées ou symptomatiques connues, méningite carcinomateuse ou maladie leptoméningée. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression du cordon sont éligibles s'ils sont définitivement traités et cliniquement stables et sans anticonvulsivants et stéroïdes pendant au moins 4 semaines. Les patients ne sont pas éligibles en cas de compression de la moelle épinière et/ou de métastases cérébrales, sauf s'ils sont asymptomatiques ou traités et stables et sans stéroïdes depuis au moins 4 semaines.

  7. Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées telles que :

  • Insuffisance hépatique sévère

  • Maladie pulmonaire interstitielle (maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse)

  • Affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées
  • Hypertension non contrôlée
  • Diathèses hémorragiques actives

  • Toute infection active

    8. Autre tumeur maligne dans les 3 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus

    9. A vécu l'une des situations suivantes actuellement ou au cours des 12 derniers mois :

  • Greffe de pontage coronarien/périphérique
  • Angioplastie
  • Stent vasculaire
  • Infarctus du myocarde
  • Angine de poitrine
  • Insuffisance cardiaque congestive Grade NYHA ≥ 2
  • Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu
  • Arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire de tout grade
  • Embolie pulmonaire symptomatique

  • AVC hémorragique ou thrombotique

    10. ECHO ou MUGA anormal au départ (FEVG < 50 %).

    11. QTc moyen au repos > 470 msec, antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court, de syndrome de Brugada ou d'antécédents connus d'allongement du QTc ou de torsade de pointes dans les 12 mois.

    12. Anomalies cliniquement importantes du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos.

    13. Hépatite B (VHB), hépatite C (VHC) ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

    14. Médicaments concomitants connus pour prédisposer aux torsades de pointes, ou facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou le risque d'événements arythmiques tels que :

  • Insuffisance cardiaque
  • Hypokaliémie
  • Syndrome du QT long congénital
  • Antécédents familiaux de syndrome du QT long

  • Antécédents familiaux de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans

    15. Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate, démontrée par :

  • NAN <1,5 x 10^9/L.
  • Dans la partie A uniquement - Les cohortes de patients avec une plage de PNN de base spécifique à recruter sont définies comme suit : I) Patients à PNN faible : entre 1,5 x 10^9/L et 3,0 x 10^9/L ; ii) Patients à PNN élevé > 3,0 x 10^9/L.
  • Plaquettes <100 x 10^9/L
  • Hémoglobine <90 g/L
  • ALT > 2,5 x LSN ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques.
  • AST > 2,5 x LSN ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques.
  • Bilirubine totale > 1,5 x LSN. Bilirubine totale> 3 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté.

  • Créatinine sérique > 1,5 x LSN en même temps que la clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min.

    16. Maladie rénale préexistante, y compris glomérulonéphrite, syndrome néphritique, syndrome de Fanconi ou acidose tubulaire rénale.

    17. Nausées/vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit ou antécédent de résection intestinale importante.

    18. Hypersensibilité aux excipients de l'AZD2014, du Palbociclib ou du Fulvestrant ou à des médicaments de structure similaire.

    19. Diabète de type I ou de type II non contrôlé, tel que défini par l'OMS 2006 (glycémie à jeun > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Patient présentant une propagation viscérale symptomatique avancée/métastatique, qui présente un risque de complications potentiellement mortelles à court terme, y compris les patients présentant des épanchements massifs non contrôlés (pleural, péricardique, péritonéal), une lymphangite pulmonaire et plus de 50 % d'atteinte hépatique dans les métastases.

    21. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse.

    22. Thérapie coumadine régulière. L'héparinothérapie de bas poids moléculaire ou les antagonistes du facteur Xa oraux sont autorisés.

    23. Anomalies connues de la coagulation, par ex. diathèse hémorragique.

    24. Facteurs de croissance hématopoïétiques (tels que l'érythropoïétine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages [GM-CSF]) dans les 2 semaines précédentes. L'utilisation prophylactique primaire du G-CSF n'est pas autorisée.

    25. Autre affection psychiatrique aiguë ou chronique grave pouvant augmenter les risques associés à la participation à l'étude.