Undersøgelse af AZD2014 og Palbociclib hos patienter med østrogenreceptorpositiv (ER+) metastatisk brystkræft (PASTOR)

Inkludering:

1. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
2. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke til tumorbiopsier. Hvis tumoren viser sig ikke at være sikkert tilgængelig, vil biopsien ikke blive taget. Tilgængelige læsioner er defineret som dem, der er biopsierbare og modtagelige for gentagen biopsi, medmindre det er klinisk kontraindiceret. I dette tilfælde vil patienten forblive i undersøgelsen, og der vil ikke være nogen straf eller tab af fordele for patienten, og de vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen.
3. Postmenopausale kvinder i alderen ≥ 18 år

4. Negativ graviditetstest før dosering og villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter den sidste dosis af IP, hvis de er under 50, medmindre de har medicinsk bekræftet irreversibelt for tidligt ovariesvigt, bilateral oophorektomi, bilateral salpinektomi eller fuldstændig eller delvis hysterektomi.

   Meget effektive præventionsmetoder er:

   • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder, som hæmmer ægløsning, enten østrogen- og gestagenholdig intravaginal, transdermal) eller kun progesteronholdig (oral, injicerbar, implanterbar)

   • Placering af en intrauterin enhed (IUD eller intrauterint system (IUS)

   • Ægte afholdenhed

   • Bilateral tubal ligering
   • Vasektomiseret partner
5. Verdenssundhedsorganisationen/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) patientens præstationsstatus er 0-1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger.
6. Histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af brystkræft med tegn på lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, ikke modtagelig for resektion eller strålebehandling med helbredende hensigt.
7. Dokumentation af østrogenreceptorpositiv (ER+) brystkræft baseret på seneste tumorbiopsi (medmindre kun knoglesygdom).
8. Dokumenteret human epidermal vækstfaktor receptor 2 negativ (HER2-) tumor på seneste tumorbiopsi.
9. Hvor det er regionalt tilladt, skal alle patienter acceptere at give en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) vævsbiopsiprøve, hvis den er tilgængelig, taget på tidspunktet for præsentationen med tilbagevendende eller metastatisk sygdom.
10. Mindst én læsion (målbar og/eller ikke målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er egnet til nøjagtige gentagne målinger.
11. Opfyld følgende undersøgelsesdelspecifikke kriterier relateret til tidligere behandling for brystkræft:

For del A: Postmenopausal patient egnet til fulvestrant. Patienten må have maksimalt 3 tidligere kemoterapilinjer. Tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere er tilladt

For del B: Postmenopausal patient med lokalt fremskreden eller metastatisk ER+ve brystkræft og refraktær over for AI'er defineret som:

• Tilbagefald af sygdom under eller inden for 12 måneder efter afslutning af adjuverende behandling med letrozol, anastrozol eller exemestan, eller

• Sygdomsprogression under eller inden for en måned efter endt behandling med letrozol, anastrozol eller exemestan for lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft

  • Letrozol eller anastrozol behøver ikke at være den sidste behandling før randomisering.
  • Patienter, der har modtaget én tidligere kemoterapilinje for avanceret/metastatisk brystkræft, er tilladt.

Tidligere behandling med fulvestrant (eller letrozol) er tilladt. Anden tidligere kræftbehandling (f.eks. tamoxifen) er også tilladt.

Til optagelse i den valgfrie forskningskomponent:

1. Genetisk forskning: Levering af underskrevet og dateret skriftligt samtykke til genetisk forskning prøveudtagning og analyser. Hvis en patient afslår at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for patienten. Patienten vil ikke blive udelukket fra andre aspekter af undersøgelsen beskrevet i denne kliniske undersøgelsesprotokol, så længe de giver samtykke til hovedundersøgelsen.

Undtagelse:

1. Forudgående kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling eller immunterapi, androgener, thalidomid, andre anticancermidler, forsøgsmedicin eller kortikosteroider inden for 14 dage. Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling til >= 25 % af knoglemarven, er ikke kvalificerede uafhængigt af, hvornår den blev modtaget. Patienter er ikke kvalificerede, hvis der er uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling > CTCAE grad 1 ved starten af ​​studiebehandlingen med undtagelse af alopeci.
2. Eksponering for potente eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, Pgp (MDR1) eller BCRP inden for angivne udvaskningsperioder.
3. Eksponering for følsomme eller snævre terapeutiske substrater af lægemiddeltransportører OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K inden for udvaskningsperioden (5 x eliminationshalveringstid).

4 Eksponering for protonpumpehæmmere inden for udvaskningsperioden (5 x eliminationshalveringstid).

5. Tidligere AZD2014, AZD8055 eller anden dobbelt mTORC1/2-hæmmer

• Kun i del B: Forudgående behandling med CDK4/6 eller everolimus eller en hvilken som helst PI3K-mTOR pathway

  6. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske CNS-metastaser, karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller navlestrengskompression er kvalificerede, hvis de er endeligt behandlet og klinisk stabile og uden antikonvulsiva og steroider i mindst 4 uger. Patienter er ikke kvalificerede, hvis der er rygmarvskompression og/eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske eller behandlede og stabile og uden steroider i mindst 4 uger.

  7. Beviser for alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme såsom:

  • Svært nedsat leverfunktion

  • Interstitiel lungesygdom (bilateral, diffus, parenkymal lungesygdom)

  • Aktuelle ustabile eller ukompenserede åndedræts- eller hjertetilstande
  • Ukontrolleret hypertension
  • Aktive blødende diateser

  • Enhver aktiv infektion

    8. Anden malignitet inden for 3 år, undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller karcinom in situ i livmoderhalsen

    9. Oplevet et af følgende i øjeblikket eller inden for de sidste 12 måneder:

  • Koronar/perifer arterie bypass graft
  • Angioplastik
  • Vaskulær stent
  • Myokardieinfarkt
  • Hjertekrampe
  • Kongestiv hjertesvigt NYHA Grade ≥ 2
  • Ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig terapi
  • Supraventrikulære arytmier inklusive atrieflimren af ​​enhver grad
  • Symptomatisk lungeemboli

  • Hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde

    10. Unormalt EKHO eller MUGA ved baseline (LVEF <50%).

    11. Gennemsnitlig hvile-QTc >470 msek, familie eller personlig historie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes inden for 12 måneder.

    12. Klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG.

    13. Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV) eller Human Immundefekt-virus (HIV).

    14. Samtidig medicin, der vides at disponere for Torsade de Pointes, eller faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom:

  • Hjertefejl
  • Hypokaliæmi
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Familiehistorie med langt QT-syndrom

  • Familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år

    15. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved:

  • ANC <1,5 x 10^9/L.
  • Kun i del A - kohorter af patienter med specifikt baseline ANC-interval, der skal indskrives, defineret som følger: I) Patienter med lav ANC: mellem 1,5 x 10^9/L og 3,0 x 10^9/L; ii) Patienter med høj ANC > 3,0 x 10^9/L.
  • Blodplader <100 x 10^9/L
  • Hæmoglobin <90 g/L
  • ALT >2,5 x ULN eller > 5 x ULN i nærvær af levermets.
  • AST >2,5 x ULN eller > 5 x ULN i nærvær af levermets.
  • Total bilirubin >1,5 x ULN. Total bilirubin >3 x ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom.

  • Serumkreatinin >1,5 x ULN samtidig med kreatininclearance ≤50 ml/min.

    16. Eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.

    17. Refraktær kvalme/opkastning, kroniske GI-sygdomme, manglende evne til at sluge produktet eller tidligere betydelig tarmresektion.

    18. Overfølsomhed over for hjælpestoffer af AZD2014, Palbociclib eller Fulvestrant eller lægemidler med lignende struktur.

    19. Diabetes type I eller ukontrolleret type II, som defineret i WHO 2006 (fastende serumglukose på > 7,0 mmol/L [126 mg/dL]).

    20. Patient med fremskreden/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, som er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt, herunder patienter med massive ukontrollerede effusioner (pleural, perikardiel, peritoneal), pulmonal lymfangitis og over 50 % af leverinvolvering i metastaser.

    21. Tidligere hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation.

    22. Regelmæssig coumadinbehandling. Lavmolekylær heparinbehandling eller orale faktor Xa-antagonister er tilladt.

    23. Kendte abnormiteter i koagulation, f.eks. blødende diatese.

    24. Hæmatopoietiske vækstfaktorer (såsom erythropoietin, granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF]) inden for 2 uger før. Primær profylaktisk brug af G-CSF er ikke tilladt.

    25. Anden alvorlig akut eller kronisk psykiatrisk tilstand, der kan øge risiciene forbundet med studiedeltagelse.