PfSPZ ワクチン: マラリア経験のない健康な成人における異種チャレンジによる用量最適化
直接静脈接種によって投与される PfSPZ ワクチンの臨床試験：マラリア経験のない健康な成人における異種チャレンジによる用量最適化
調査の概要
詳細な説明
この研究は、NMRC、UMB CVD、WRAIR、および Sanaria, Inc. の間の共同作業として実施されます。 グループ 1 および 2 の研究スクリーニング、予防接種、およびフォローアップは、UMB CVD で行われます。 グループ 3 および 4 の研究スクリーニング、予防接種、およびフォローアップは、メリーランド州ベセスダの NMRC CTC で行われます。 制御されたヒトマラリア感染症 (CHMI) は、WRAIR Entomology, Silver Spring, MD で NMRC 対象者に対して、UMB CVD で UMB CVD 対象者に対して実施されます。
4 つのグループと合計 92 人の被験者 (60 人の免疫被験者と 32 人の感染性コントロール) が存在します。 グループ1（n = 15）の被験者は、直接静脈接種（DVI）によって投与されるPfSPZワクチンを受け取り、2日ごとに4.5 x 10 ^ 5 PfSPZを4回投与した後、4.5 x 10 ^ 5 PfSPZを1回ブーストします。 16週間後に投与。 最初の CHMI 後に保護されなかった参加者には、21 週間後に 4.5x10^5 PfSPZ の追加ブースト用量が投与されます。
グループ2（n = 15）の被験者は、DVIによって投与されるPfSPZワクチンを受け取り、8週間ごとに9.0 x 10 ^ 5 PfSPZを3回投与します。 最初の CHMI 後に保護されなかった参加者には、9.0 x 10^5 PfSPZ のブースト用量が 21 週間後に投与されます。
グループ3（n = 15）の被験者は、DVIによって投与されるPfSPZワクチンを受け取り、8週間ごとに18 x 10 ^ 5 PfSPZを3回投与します。 40 週の CHMI に続いて、保護された被験者と保護されていない被験者の半分は、18 x 10^5 PfSPZ の最終的なブースト用量を受け取ります。 保護されていない被験者の残りの半分は、4.5 x 10^5 PfSPZ の最終的なブースト用量を受け取ります。
グループ 4 (n = 15) の被験者は、PfSPZ ワクチンを DVI によって投与され、プライミング用量として 27 x 10^5 PfSPZ が 1 回投与され、続いて 9.0 x 10^5 PfSPZ が 8 週間ごとに 2 回投与されます。 40 週目の CHMI に続いて、保護された被験者と保護されていない被験者の半分は、9 x 10^5 PfSPZ の最終的なブースト用量を受け取ります。 保護されていない被験者の残りの半分は、2.25 x 10^5 PfSPZ の最終的なブースト用量を受け取ります。
防御効果は、異種 (7G8 または NF135.C10) Pf 寄生虫に感染した 3 ～ 5 匹の蚊の咬傷への暴露によって実施される CHMI によって評価されます。蚊の感染強度に応じた蚊の数)。 UMB CVD では、最初の予防接種の 28 週間後と 40 週間後に、グループ 1 と 2 の両方で、各 CHMI の 8 つの感染性コントロールとともに、防御効果が評価されます。 NMRC では、グループ 3 および 4 で、最初の予防接種の 40 週後 (7G8 感染蚊)、および 66 週後 (NF135.C10 感染蚊) で、防御効果が評価されます。グループ 3 および 4 は、以前にワクチン接種を受けた人におけるブースター用量の有効性を評価するために、それぞれのサイトでの 2 回目の CHMI の 21 日前にブースターワクチン接種を受けるよう招待されます。 これらのワクチン対象者は、最初の CHMI で保護されたかどうかに関係なく、2 回目の CHMI に参加することができ、追加免疫を受けるという決定とは無関係に、免疫に対する最初の CHMI の効果のコントロールとして機能します。 グループ 2 ～ 4 で予定されている 3 回の予防接種のうち少なくとも 2 回、またはグループ 1 で予定されている追加免疫と同様に 4 回の初回免疫のうち少なくとも 2 回を受けた場合、被験者は CHMI に進むことができます。 NF135.C10 蚊の生産が困難な場合。
各グループの2人の被験者は、最初のヒトへの投与の場合に「パイロット被験者」として機能し、それぞれのグループの残りの被験者の約24時間前に免疫化されます。 中止規則をトリガーする安全上の懸念がパイロット被験者に確認されていない場合、残りの被験者は、パイロット被験者が予防接種を受けた翌日に予防接種を受けます。 被験者は、40週目と66週目の両方のCHMIを超えて56日間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21201
- University of Maryland-Baltimore, Center for Vaccine Development
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Silver Spring、Maryland、アメリカ、20910
- Naval Medical Research Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳から50歳までの健康な成人（男性または妊娠していない女性）。
- -研究期間中、参加することができ、喜んで参加します。
- -書面による（代理人ではない）インフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供します。
- -臨床的に重要な所見のない身体検査および検査結果、および体格指数（BMI）がワクチン群で35以下、または対照群でBMIが40以下。
- 出産の可能性のある女性は、効果的な避妊手段を使用することに同意する必要があります (例: 経口または埋め込み避妊薬、IUD、女性用コンドーム、殺精子剤を含む横隔膜、子宮頸部キャップ、禁欲、性的パートナーまたは無菌の性的パートナーによるコンドームの使用) 研究全体。 外科的または化学的不妊手術の歴史を持つ女性（例： 卵管結紮、子宮摘出術、その他) は、医療提供者からの不妊症に関する書面による文書を提供する必要があります。
- CHMI後3年間は献血を控えたいと考えています。
- -治験の全過程でマラリア流行地域に旅行しないことに同意します。
除外基準:
- -マラリア感染の既往歴がある、または最初の予防接種の前6か月以内にマラリア流行地域に旅行した。
- -P. falciparumの重大な伝染があることが知られている地域での長期滞在（> 5年）の歴史。
- 体重が 110 ポンド以下。
- Gaziano の方法 [Gaziano, 2008] によって決定されるように、心血管疾患のリスクが増加しているという証拠があります (> 10%、5 年リスクと定義)。 危険因子には、性別、年齢、収縮期血圧 (mmHg)、喫煙状況、体格指数 (BMI、kg/mm2)、および報告された糖尿病の状態が含まれます。
- -陽性のHIV、HBsAgまたはHCV血清学。
- 陽性の鎌状赤血球スクリーニング検査。
- 異常な心電図。病的な Q 波と重大な ST-T 波の変化を示すものとして定義されます。左心室肥大;単独の早期心室収縮を含むが、単独の早期心房収縮を除く非洞調律;右または左のバンドル ブランチ ブロック。または高度な（二次または三次）A-V心臓ブロック。
- -全身性免疫抑制薬の薬物療法の現在の使用。
- -現在の重大な病状（心血管、肝臓、腎臓、または血液学）、または病歴、身体検査、または検査によって特定された他の深刻な基礎疾患の証拠。
- 脾臓摘出術の病歴。
- -神経障害（発作を含む）の病歴または片頭痛の診断。
- -精神障害（パーソナリティ障害、不安障害、統合失調症など）または行動傾向（アクティブなアルコールまたは薬物乱用を含む）の病歴がスクリーニングプロセス中に発見され、治験責任医師の意見ではプロトコルへの準拠が困難になる。
- 登録と CHMI の間の手術の計画。
- 妊娠中または授乳中の女性、妊娠を計画している女性、または研究期間中に授乳を計画している女性。
- -ワクチン製剤の成分に対する既知のアレルギー、蚊に刺されたときのアナフィラキシー反応の履歴、またはアナフィラキシー反応の履歴、網膜または視野の変化、またはリン酸クロロキン、アトバコン/プログアニル（マラロン®）を含む抗マラリア薬に対する既知のアレルギー、またはアルテメテル/ルメファントリン (Coartem®)。
- -最初の予防接種の30日前以内に別の治験ワクチンまたは薬物を受領した、またはこの研究への参加中または参加後1か月以内に別の治験ワクチン/薬物研究に参加する予定である（ワクチン接種者）。
- -CHMIの前30日以内に別の治験ワクチンまたは薬物を受領したか、またはこの研究への参加中または参加後1か月以内に別の治験ワクチン/薬物研究に参加する予定です（感染性コントロール）。
- -スクリーニング訪問の60日前からこの研究への参加後1か月までの期間中に3つ以上の他のワクチンを受け取った。
- 希釈液内にヒト血清アルブミンを含むワクチン製品の受領を禁止する個人的な信念 (ワクチン接種者のみ)。
- 予防接種またはCHMIの期間と一致する抗マラリア活性のある薬物の使用または計画された使用。
- シメチジン、メトクロプラミド、制酸剤、カオリンなど、アトバコン-プログアニル (マラロン®)、またはアルテメテル/ルメファントリン (コーテム®) との薬物反応を引き起こすことが知られている薬剤の使用が予想される。
- -治験責任医師の判断で、プロトコルへの被験者の参加に関連するリスクを大幅に増加させるか、科学的目的を損なう可能性がある他の病気または状態の病歴。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ1
グループ 1 の被験者 (n=15) は、PfSPZ ワクチン (4.5 x 10^5 PfSPZ/用量) を 2 日ごとに 4 回投与され、続いて 16 週間後に 1 回のブースト用量 (以前と同じ用量) が投与されます。 PfSPZ 投与量 = 22.5 x 10^5。 DVI によって投与される PfSPZ ワクチン。 最初の予防接種の 28 週間後および 40 週間後に異種 CHMI (7G8) Pf 寄生虫によって評価された保護効果と、8 つの感染性コントロール。 被験者は、4 回のプライミング予防接種のうち少なくとも 2 回と、グループ 1 にスケジュールされた追加免疫を受けた場合、CHMI に進むことができます。最初の CHMI の後に保護されていない参加者は、21 日前に追加ワクチン接種 (4.5 x 10^5 PfSPZ) を受けるように招待されます。 2番目のCHMIに。 被験者は、免疫に対する第 1 CHMI の効果のコントロールとして機能するために、第 1 CHMI で保護されたかどうかにかかわらず、第 2 CHMI に参加することができます。 被験者は、最終CHMI（免疫後40週）を超えて56日間追跡されます。 |
無菌、精製、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫 (Pf) スポロゾイト
CHMI は、異種 (7G8) Pf 寄生虫に感染した 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
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実験的：グループ 2
被験者（n = 15）は、8週間ごとに3回のPfSPZワクチン（9.0 x 10 ^ 5 PfSPZ /用量）を受け取ります。合計PfSPZ用量= 27 x 10 ^ 5。 DVI によって投与される PfSPZ ワクチン。 最初の予防接種の 28 週間後および 40 週間後に異種 CHMI (7G8) Pf 寄生虫によって評価された保護効果と、8 つの感染性コントロール。 被験者は、グループ 2 に予定されている 3 つの予防接種のうち少なくとも 2 つを受けていれば、CHMI に進むことができます。最初の CHMI の後に保護されていない参加者は、2 回目の CHMI の 21 日前にブースターワクチン接種 (9.0 x 10^5 PfSPZ) を受けるように招待されます。 . 被験者は、免疫に対する第 1 CHMI の効果のコントロールとして機能するために、第 1 CHMI で保護されたかどうかにかかわらず、第 2 CHMI に参加することができます。 被験者は、最終CHMI（免疫後40週）を超えて56日間追跡されます。 |
無菌、精製、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫 (Pf) スポロゾイト
CHMI は、異種 (7G8) Pf 寄生虫に感染した 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
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実験的：グループ 3
グループ 3 の被験者 (n=15) は、PfSPZ ワクチン (18 x 10^5 PfSPZ/用量) を 8 週間ごとに 3 回投与され、PfSPZ の総用量は 54 x 10^5 になります。 DVI によって投与される PfSPZ ワクチン。 最初の免疫の 40 週間後および 66 週間後に異種 (7G8、NF135.C10) Pf 寄生虫を使用した CHMI と 8 つの感染性コントロールによって評価された保護効果。 被験者は、グループ 3 に予定されている 3 回の予防接種のうち少なくとも 2 回受けていれば、CHMI に進むことができます。すべての参加者は、2 回目の CHMI の 21 日前にブースターワクチン接種 (18 x 10^5 PfSPZ) を受けるよう招待されます。 被験者は、免疫に対する第 1 CHMI の効果のコントロールとして機能するために、第 1 CHMI で保護されたかどうかにかかわらず、第 2 CHMI に参加することができます。 被験者は、最終的なCHMIを超えて56日間追跡されます（免疫後66週間）。 |
無菌、精製、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫 (Pf) スポロゾイト
CHMI は、異種 (7G8) Pf 寄生虫に感染した 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
CHMI は、異種 (NF135.C10) Pf 寄生虫に感染した 3 ～ 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
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実験的：グループ 4
被験者 (n=15) は、PfSPZ ワクチン (27 x 10^5 PfSPZ/用量) のプライミング用量を 1 回受け、その後、8 週間ごとに 2 回の追加免疫 (用量あたり 9.0 x 10^5 PfSPZ) を受け取ります。合計 PfSPZ 用量 = 45×10^5。 DVI によって投与される PfSPZ ワクチン。 それぞれ 40 週目と 66 週目に異種 7G8 と NF135.C10 Pf 寄生虫を使用した CHMI によって評価された保護効果と、各 CHMI での 8 つの感染性コントロール。 被験者は、グループ 4 に予定されている 3 つの予防接種のうち少なくとも 2 つを受けていれば、CHMI に進むことができます。すべての参加者は、2 回目の CHMI の 21 日前にブースターワクチン接種 (9.0x10^5 PfSPZ) を受けるよう招待されます。 被験者は、最終CHMI（免疫後66週目）を超えて56日間追跡されます。 |
無菌、精製、凍結保存、放射線弱毒化、熱帯熱マラリア原虫 (Pf) スポロゾイト
CHMI は、異種 (7G8) Pf 寄生虫に感染した 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
CHMI は、異種 (NF135.C10) Pf 寄生虫に感染した 3 ～ 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
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他の：感染性コントロール、CHMI (7G8)
感染性コントロール (n = 24) には、PfSPZ ワクチンは投与されません。
それらは、すべてのグループのCHMIの感染性コントロールとして機能します。
グループ 1 および 2 では 8 人の感染性コントロールが 2 つの CHMI (28 および 40) のそれぞれで CHMI を受け、グループ 3 および 4 では 8 つの感染性コントロールが 40 週間の CHMI で CHMI を受けます。異種 (7G8) Pf 寄生虫に感染した 5 匹の蚊に刺された。
被験者は、UMB サイトで 40 週目の最後の CHMI から 56 日間追跡されます。
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CHMI は、異種 (7G8) Pf 寄生虫に感染した 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
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他の：感染性コントロール、CHMI (NF135.C10)
感染性コントロール (n=8) には、PfSPZ ワクチンは投与されません。
彼らは、グループ 3 と 4 の 66 週で 2 番目の CHMI の感染性コントロールとして機能します。CHMI は、異種 (NF135.C10) Pf 寄生虫に感染した 3-5 蚊の咬傷への暴露によって行われます。
被験者は、NMRC サイトで 66 週目の最後の CHMI から 56 日間追跡されます。
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CHMI は、異種 (NF135.C10) Pf 寄生虫に感染した 3 ～ 5 匹の蚊に刺されることによって行われます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の発生率と種類
時間枠：52週
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有害事象の発生率とタイプ（ブレークスルー感染を含む）、バイタルサイン、臨床検査評価、最初の予防接種以降の身体検査所見。
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52週
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効能
時間枠：CHMI後28日
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ＣＨＭＩ後の２８日間（ｑＰＣＲによって検出されるように）血液ステージ感染を防止することによる、グループ１および２における２８および４０週でのＣＨＭＩに対するワクチン媒介保護の証拠。 ＣＨＭＩ後の２８日間（血液塗抹標本分析によって検出されるように）血液ステージ感染を防止することによる、グループ３および４における４０および６６週でのＣＨＭＩに対するワクチン媒介保護の証拠。 |
CHMI後28日
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免疫応答
時間枠：免疫後2週間、CHMI後28日
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2 回目、3 回目、および追加免疫の 2 週間後 (グループ 2 ～ 4) または 4 回目、5 回目、および追加免疫の 2 週間後 (グループ 1) の PfCSP ELISA による抗体応答 (OD 1.0 と呼ばれる光学密度が 1.0 になる血清希釈) ) CHMI後の無菌保護を予測するためのしきい値以上の抗PfCSP抗体応答の正の予測値(しきい値= 2,000のOD 1.0) |
免疫後2週間、CHMI後28日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫学的転帰
時間枠：予防接種の日からCHMI後28日まで
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予防接種の日からCHMI後28日まで
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協力者と研究者
スポンサー
協力者
捜査官
- 主任研究者：Alexandra Singer, MD、Naval Medical Research Center
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Seder RA, Chang LJ, Enama ME, Zephir KL, Sarwar UN, Gordon IJ, Holman LA, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Richman A, Chakravarty S, Manoj A, Velmurugan S, Li M, Ruben AJ, Li T, Eappen AG, Stafford RE, Plummer SH, Hendel CS, Novik L, Costner PJ, Mendoza FH, Saunders JG, Nason MC, Richardson JH, Murphy J, Davidson SA, Richie TL, Sedegah M, Sutamihardja A, Fahle GA, Lyke KE, Laurens MB, Roederer M, Tewari K, Epstein JE, Sim BK, Ledgerwood JE, Graham BS, Hoffman SL; VRC 312 Study Team. Protection against malaria by intravenous immunization with a nonreplicating sporozoite vaccine. Science. 2013 Sep 20;341(6152):1359-65. doi: 10.1126/science.1241800. Epub 2013 Aug 8.
- Epstein JE, Tewari K, Lyke KE, Sim BK, Billingsley PF, Laurens MB, Gunasekera A, Chakravarty S, James ER, Sedegah M, Richman A, Velmurugan S, Reyes S, Li M, Tucker K, Ahumada A, Ruben AJ, Li T, Stafford R, Eappen AG, Tamminga C, Bennett JW, Ockenhouse CF, Murphy JR, Komisar J, Thomas N, Loyevsky M, Birkett A, Plowe CV, Loucq C, Edelman R, Richie TL, Seder RA, Hoffman SL. Live attenuated malaria vaccine designed to protect through hepatic CD8(+) T cell immunity. Science. 2011 Oct 28;334(6055):475-80. doi: 10.1126/science.1211548. Epub 2011 Sep 8.
- Ishizuka AS, Lyke KE, DeZure A, Berry AA, Richie TL, Mendoza FH, Enama ME, Gordon IJ, Chang LJ, Sarwar UN, Zephir KL, Holman LA, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Chakravarty S, Manoj A, Li M, Ruben AJ, Li T, Eappen AG, Stafford RE, K C N, Murshedkar T, DeCederfelt H, Plummer SH, Hendel CS, Novik L, Costner PJ, Saunders JG, Laurens MB, Plowe CV, Flynn B, Whalen WR, Todd JP, Noor J, Rao S, Sierra-Davidson K, Lynn GM, Epstein JE, Kemp MA, Fahle GA, Mikolajczak SA, Fishbaugher M, Sack BK, Kappe SH, Davidson SA, Garver LS, Bjorkstrom NK, Nason MC, Graham BS, Roederer M, Sim BK, Hoffman SL, Ledgerwood JE, Seder RA. Protection against malaria at 1 year and immune correlates following PfSPZ vaccination. Nat Med. 2016 Jun;22(6):614-23. doi: 10.1038/nm.4110. Epub 2016 May 9. Erratum In: Nat Med. 2016 Jun 7;22(6):692.
- Lyke KE, Ishizuka AS, Berry AA, Chakravarty S, DeZure A, Enama ME, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Manoj A, Li M, Ruben AJ, Li T, Eappen AG, Stafford RE, Kc N, Murshedkar T, Mendoza FH, Gordon IJ, Zephir KL, Holman LA, Plummer SH, Hendel CS, Novik L, Costner PJ, Saunders JG, Berkowitz NM, Flynn BJ, Nason MC, Garver LS, Laurens MB, Plowe CV, Richie TL, Graham BS, Roederer M, Sim BK, Ledgerwood JE, Hoffman SL, Seder RA. Attenuated PfSPZ Vaccine induces strain-transcending T cells and durable protection against heterologous controlled human malaria infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 7;114(10):2711-2716. doi: 10.1073/pnas.1615324114. Epub 2017 Feb 21.
- Epstein JE, Paolino KM, Richie TL, Sedegah M, Singer A, Ruben AJ, Chakravarty S, Stafford A, Ruck RC, Eappen AG, Li T, Billingsley PF, Manoj A, Silva JC, Moser K, Nielsen R, Tosh D, Cicatelli S, Ganeshan H, Case J, Padilla D, Davidson S, Garver L, Saverino E, Murshedkar T, Gunasekera A, Twomey PS, Reyes S, Moon JE, James ER, Kc N, Li M, Abot E, Belmonte A, Hauns K, Belmonte M, Huang J, Vasquez C, Remich S, Carrington M, Abebe Y, Tillman A, Hickey B, Regules J, Villasante E, Sim BKL, Hoffman SL. Protection against Plasmodium falciparum malaria by PfSPZ Vaccine. JCI Insight. 2017 Jan 12;2(1):e89154. doi: 10.1172/jci.insight.89154.
- Lyke KE, Singer A, Berry AA, Reyes S, Chakravarty S, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Manoj A, Murshedkar T, Laurens MB, Church WP, Garver Baldwin LS, Sedegah M, Banania G, Ganeshan H, Guzman I, Reyes A, Wong M, Belmonte A, Ozemoya A, Belmonte M, Huang J, Villasante E, Sim BKL, Hoffman SL, Richie TL, Epstein JE; Warfighter II Study Team. Multidose Priming and Delayed Boosting Improve Plasmodium falciparum Sporozoite Vaccine Efficacy Against Heterologous P. falciparum Controlled Human Malaria Infection. Clin Infect Dis. 2021 Oct 5;73(7):e2424-e2435. doi: 10.1093/cid/ciaa1294.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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