PfSPZ 疫苗：在未感染疟疾的健康成人中通过异源攻击进行剂量优化
直接静脉接种 PfSPZ 疫苗的临床试验：在未感染疟疾的健康成人中通过异源攻击进行剂量优化
研究概览
详细说明
该研究将作为 NMRC、UMB CVD、WRAIR 和 Sanaria, Inc. 之间的合作努力进行。 第 1 组和第 2 组的研究筛选、免疫接种和随访将在 UMB CVD 进行。 第 3 组和第 4 组的研究筛选、免疫接种和随访将在马里兰州贝塞斯达的 NMRC CTC 进行。 受控人类疟疾感染 (CHMI) 将在 WRAIR Entomology, Silver Spring, MD 对 NMRC 受试者进行，在 UMB CVD 对 UMB CVD 受试者进行。
将有 4 个组和总共 92 个受试者（60 个免疫受试者和 32 个感染性对照）。 第 1 组（n = 15）受试者将接受通过直接静脉接种 (DVI) 给予的 PfSPZ 疫苗，每两天给予 4 剂 4.5 x 10^5 PfSPZ，然后是单次加强剂量的 4.5 x 10^5 PfSPZ 16 周后给予。 对于第一次 CHMI 后未受到保护的参与者，将在 21 周后额外给予 4.5x10^5 PfSPZ 的加强剂量。
第 2 组（n = 15）受试者将接受 DVI 给予的 PfSPZ 疫苗，每 8 周给予 3 剂 9.0 x 10^5 PfSPZ。 对于第一次 CHMI 后未受到保护的参与者，将在 21 周后给予 9.0 x 10^5 PfSPZ 的加强剂量。
第 3 组（n = 15）受试者将接受 DVI 给予的 PfSPZ 疫苗，每 8 周给予 3 剂 18 x 10^5 PfSPZ。 在 CHMI 之后的第 40 周，受保护的受试者和一半未受保护的受试者将接受最终的加强剂量 18 x 10^5 PfSPZ。 其余一半未受保护的受试者将接受 4.5 x 10^5 PfSPZ 的最终加强剂量。
第 4 组（n = 15）受试者将接受由 DVI 给予的 PfSPZ 疫苗，其中 27 x 10^5 PfSPZ 作为初始剂量给予一次，然后每 8 周给予 2 剂 9.0 x 10^5 PfSPZ。 在 CHMI 之后的第 40 周，受保护的受试者和一半未受保护的受试者将接受最终的加强剂量 9 x 10^5 PfSPZ。 其余一半未受保护的受试者将接受 2.25 x 10^5 PfSPZ 的最终加强剂量。
保护效果将由 CHMI 评估，通过暴露于感染异源（7G8 或 NF135.C10）Pf 寄生虫的三到五只蚊子的叮咬进行，蚊子的数量取决于蚊子的感染强度）。 在 UMB CVD，将在第一次免疫接种后 28 周和 40 周评估第 1 组和第 2 组的保护效果，同时评估每个 CHMI 的 8 个感染性对照。 在 NMRC，将在第 3 组和第 4 组首次免疫接种后 40 周（7G8 只感染的蚊子）和 66 周（NF135.C10 感染的蚊子）评估保护效果。第 1 组和第 2 组未受保护的受试者和所有受试者第 3 组和第 4 组将被邀请在第二次 CHMI 之前 21 天在各自地点接受加强疫苗接种，以评估加强剂量对先前接种疫苗的人的疗效。 这些疫苗受试者可以参加第二次 CHMI，无论他们是否在第一次 CHMI 中受到保护，并且独立于他们接受加强免疫的决定，以作为第一次 CHMI 对免疫力的影响的对照。 受试者可以继续进行 CHMI，前提是他们已经接受了为第 2-4 组安排的三种免疫接种中的至少两种，或者为第 1 组安排的四种初免和加强免疫中的至少两种。7G8 感染的蚊子可以替代NF135.C10 蚊子在蚊子生产困难的情况下。
每组中的两名受试者将在第一次人体给药时充当“试点受试者”，并将在各自组中的其余受试者之前大约 24 小时进行免疫。 如果在试验受试者中没有发现触发停止规则的安全问题，则在试验受试者免疫后的第二天对其余受试者进行免疫。 在第 40 周和第 66 周 CHMI 之后，受试者将被跟踪 56 天。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21201
- University of Maryland-Baltimore, Center for Vaccine Development
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Silver Spring、Maryland、美国、20910
- Naval Medical Research Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18-50 岁（含）的健康成年人（男性或未怀孕的女性）。
- 能够并愿意在研究期间参与。
- 能够并愿意提供书面（而非代理）知情同意。
- 体格检查和实验室检查结果无临床显着发现且体重指数 (BMI) ≤35（疫苗组）或 BMI ≤40（对照组）。
- 有生育能力的妇女必须同意使用有效的节育手段（例如 口服或植入避孕药、宫内节育器、女用避孕套、含杀精剂的隔膜、宫颈帽、禁欲、性伴侣或不育的性伴侣使用避孕套）在整个研究期间。 有手术或化学绝育史的妇女（例如 输卵管结扎术、子宫切除术等）必须提供医疗保健提供者出具的不孕症书面文件。
- 愿意在 CHMI 之后的 3 年内不献血。
- 同意在整个试验过程中不前往疟疾流行地区。
排除标准：
- 任何疟疾感染史，或在首次免疫接种前 6 个月内到过疟疾流行地区。
- 在已知有恶性疟原虫显着传播的地区长期居住（> 5 年）的历史。
- 体重等于或小于 110 磅。
- 根据 Gaziano [Gaziano，2008 年] 的方法确定，有心血管疾病风险增加的证据（定义为 > 10%，5 年风险）。 风险因素包括性别、年龄、收缩压 (mm Hg)、吸烟状况、体重指数（BMI，kg/mm2）和报告的糖尿病状况。
- 阳性 HIV、HBsAg 或 HCV 血清学。
- 阳性镰状细胞筛查试验。
- 异常心电图，定义为显示病理性 Q 波和明显的 ST-T 波变化；左心室肥大；任何非窦性心律，包括孤立性室性早搏，但不包括孤立性房性早搏；右或左束支传导阻滞；或高级（二级或三级）A-V 心脏传导阻滞。
- 目前使用全身免疫抑制剂药物治疗。
- 当前的重大医疗状况（心血管、肝脏、肾脏或血液）或通过病史、体格检查或实验室检查确定的任何其他严重潜在医疗状况的证据。
- 脾切除史。
- 神经系统疾病（包括癫痫发作）的病史或偏头痛的诊断。
- 在筛选过程中发现的精神疾病（如人格障碍、焦虑症或精神分裂症）或行为倾向（包括主动酗酒或药物滥用）的病史，研究者认为这会使遵守方案变得困难。
- 计划在注册和 CHMI 之间进行手术。
- 怀孕或哺乳的女性，计划怀孕或计划在研究期间哺乳的女性。
- 已知对疫苗配方的任何成分过敏，有蚊虫叮咬过敏反应史，或任何过敏反应史，视网膜或视野改变，或已知抗疟药过敏，包括磷酸氯喹、阿托伐醌/氯胍 (Malarone®) , 或蒿甲醚/苯蒽醌 (Coartem®)。
- 在第一次免疫接种前 30 天内收到另一种研究疫苗或药物，或计划在参与本研究期间或之后 1 个月内参加另一研究疫苗/药物研究（疫苗接受者）。
- 在 CHMI 之前 30 天内收到另一种研究疫苗或药物，或计划在参与本研究期间或之后 1 个月内参与另一研究疫苗/药物研究（感染性控制）。
- 在筛选访问前 60 天到参与本研究后 1 个月期间接受了超过三种其他疫苗。
- 禁止接收稀释剂中含有人血清白蛋白的疫苗产品的个人信念（仅限疫苗接种者）。
- 在免疫接种或 CHMI 期间使用或计划使用任何具有抗疟疾活性的药物。
- 预期使用已知会与阿托瓦醌-氯胍 (Malarone®) 或蒿甲醚/苯蒽醌 (Coartem®) 引起药物反应的药物，例如西咪替丁、甲氧氯普胺、抗酸剂和高岭土。
- 任何其他疾病或病症的历史，根据研究者的判断，这些疾病或病症可能会大大增加与受试者参与方案相关的风险或损害科学目标。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组
第 1 组受试者 (n=15) 将每 2 天接受 4 剂 PfSPZ 疫苗（4.5 x 10^5 PfSPZ/剂），然后在 16 周后接受单次加强剂量（与之前相同的剂量），总共PfSPZ 剂量 = 22.5 x 10^5。 DVI 管理的 PfSPZ 疫苗。 在第一次免疫接种后 28 周和 40 周，通过异源 CHMI (7G8) Pf 寄生虫以及 8 个感染性对照评估的保护效果。 如果受试者已接受 4 次初免中的至少 2 次并且计划在第 1 组进行加强免疫，则他们可以继续进行 CHMI。在第一次 CHMI 后未受保护的参与者将被邀请在 21 天前接受加强疫苗接种 (4.5 x 10^5 PfSPZ)到第二个 CHMI。 受试者可以参加第二次 CHMI，无论他们是否在第一次 CHMI 中受到保护，以作为第一次 CHMI 对免疫力影响的对照。 在最终 CHMI（免疫接种后第 40 周）之后，受试者将被跟踪 56 天。 |
无菌、纯化、冷冻保存、辐射衰减的恶性疟原虫 (Pf) 子孢子
CHMI 是通过暴露于五只感染异源 (7G8) Pf 寄生虫的蚊子的叮咬进行的。
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实验性的：第 2 组
受试者 (n=15) 将每 8 周接受 3 剂 PfSPZ 疫苗（9.0 x 10^5 PfSPZ/剂量），PfSPZ 总剂量 = 27 x 10^5。 DVI 管理的 PfSPZ 疫苗。 在首次免疫接种后 28 周和 40 周，通过异源 CHMI (7G8) Pf 寄生虫以及 8 个感染性对照评估的保护功效。 如果受试者已接受第 2 组计划的 3 次免疫接种中的至少 2 次，则他们可以继续进行 CHMI。在第一次 CHMI 后未受保护的参与者将被邀请在第二次 CHMI 前 21 天接受加强疫苗接种 (9.0 x 10^5 PfSPZ) . 受试者可以参加第二次 CHMI，无论他们是否在第一次 CHMI 中受到保护，以作为第一次 CHMI 对免疫力影响的对照。 在最终 CHMI（免疫接种后第 40 周）之后，受试者将被跟踪 56 天。 |
无菌、纯化、冷冻保存、辐射衰减的恶性疟原虫 (Pf) 子孢子
CHMI 是通过暴露于五只感染异源 (7G8) Pf 寄生虫的蚊子的叮咬进行的。
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实验性的：第 3 组
第 3 组受试者 (n=15) 将每 8 周接受 3 剂 PfSPZ 疫苗（18 x 10^5 PfSPZ/剂量），总 PfSPZ 剂量为 54 x 10^5。 DVI 管理的 PfSPZ 疫苗。 在第一次免疫接种后 40 周和 66 周，CHMI 评估了异源（7G8，NF135.C10）Pf 寄生虫的保护功效，以及 8 个感染性对照。 如果受试者已接受第 3 组计划的 3 次免疫接种中的至少 2 次，则他们可以继续进行 CHMI。将邀请所有参与者在第二次 CHMI 前 21 天接受加强疫苗接种 (18 x 10^5 PfSPZ)。 受试者可以参加第二次 CHMI，无论他们是否在第一次 CHMI 中受到保护，以作为第一次 CHMI 对免疫力影响的对照。 在最终 CHMI（免疫接种后 week66）之后，将对受试者进行 56 天的随访。 |
无菌、纯化、冷冻保存、辐射衰减的恶性疟原虫 (Pf) 子孢子
CHMI 是通过暴露于五只感染异源 (7G8) Pf 寄生虫的蚊子的叮咬进行的。
CHMI 是通过暴露于感染异源 (NF135.C10) Pf 寄生虫的三到五只蚊子的叮咬进行的。
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实验性的：第 4 组
受试者 (n=15) 将接受单次初免 PfSPZ 疫苗（27 x 10^5 PfSPZ/剂），然后每 8 周进行 2 次额外免疫（每剂 9.0 x 10^5 PfSPZ），总 PfSPZ 剂量 = 45 x 10^5。 DVI 管理的 PfSPZ 疫苗。 分别在 40 周和 66 周时通过 CHMI 与异源 7G8 和 NF135.C10 Pf 寄生虫以及每个 CHMI 的 8 个感染性对照评估的保护功效。 如果受试者已接受第 4 组计划的 3 次免疫接种中的至少 2 次，则他们可以继续进行 CHMI。将邀请所有参与者在第二次 CHMI 之前 21 天接受加强疫苗接种 (9.0x10^5 PfSPZ)。 在（免疫接种后第 66 周）最终 CHMI 之后，将对受试者进行 56 天的跟踪。 |
无菌、纯化、冷冻保存、辐射衰减的恶性疟原虫 (Pf) 子孢子
CHMI 是通过暴露于五只感染异源 (7G8) Pf 寄生虫的蚊子的叮咬进行的。
CHMI 是通过暴露于感染异源 (NF135.C10) Pf 寄生虫的三到五只蚊子的叮咬进行的。
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其他：传染性控制，CHMI (7G8)
感染性对照 (n=24) 将不接受任何 PfSPZ 疫苗。
它们将作为所有组的 CHMI 的传染性控制。
8 个感染性控制将接受 CHMI，第 1 组和第 2 组的两个 CHMI（28 和 40）中的每一个，8 个感染性控制将接受 CHMI，第 3 组和第 4 组的 40 周 CHMI。所有 CHMI 将通过暴露于被异源 (7G8) Pf 寄生虫感染的 5 只蚊子的叮咬。
受试者将在第 40 周在 UMB 站点接受最后一次 CHMI 之后的 56 天跟踪。
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CHMI 是通过暴露于五只感染异源 (7G8) Pf 寄生虫的蚊子的叮咬进行的。
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其他：感染性控制，CHMI (NF135.C10)
感染性对照 (n=8) 将不接受任何 PfSPZ 疫苗。
它们将作为第 66 周第 3 组和第 4 组第二次 CHMI 的感染性对照。CHMI 将通过暴露于 3-5 只感染异源 (NF135.C10) Pf 寄生虫的蚊子的叮咬来进行。
在第 66 周的最后一次 CHMI 之后，将在 NMRC 站点跟踪受试者 56 天。
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CHMI 是通过暴露于感染异源 (NF135.C10) Pf 寄生虫的三到五只蚊子的叮咬进行的。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件的发生率和类型
大体时间：52周
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不良事件（包括突破性感染）的发生率和类型、生命体征、临床实验室评估、首次免疫后的体格检查结果。
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52周
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功效
大体时间：CHMI 后 28 天
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通过预防 CHMI 后 28 天的血液阶段感染（通过 qPCR 检测），第 1 组和第 2 组在 28 周和 40 周时疫苗介导的针对 CHMI 的保护的证据。 通过预防 CHMI 后 28 天的血液阶段感染（通过血涂片分析检测），第 3 组和第 4 组在 40 周和 66 周时疫苗介导的针对 CHMI 的保护的证据。 |
CHMI 后 28 天
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免疫反应
大体时间：免疫后 2 周和 CHMI 后 28 天
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在第二次、第三次和加强免疫（第 2-4 组）或第四次、第五次和加强免疫（第 1 组）后两周，通过 PfCSP ELISA 的抗体反应（光密度为 1.0 的血清稀释度称为 OD 1.0 ) 抗 PfCSP 抗体反应的阳性预测值等于或高于预测 CHMI 后无菌保护的阈值（阈值 = OD 1.0 的 2,000） |
免疫后 2 周和 CHMI 后 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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免疫结果
大体时间：免疫日至 CHMI 后 28 天
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免疫日至 CHMI 后 28 天
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合作者和调查者
赞助
合作者
调查人员
- 首席研究员：Alexandra Singer, MD、Naval Medical Research Center
出版物和有用的链接
一般刊物
- Seder RA, Chang LJ, Enama ME, Zephir KL, Sarwar UN, Gordon IJ, Holman LA, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Richman A, Chakravarty S, Manoj A, Velmurugan S, Li M, Ruben AJ, Li T, Eappen AG, Stafford RE, Plummer SH, Hendel CS, Novik L, Costner PJ, Mendoza FH, Saunders JG, Nason MC, Richardson JH, Murphy J, Davidson SA, Richie TL, Sedegah M, Sutamihardja A, Fahle GA, Lyke KE, Laurens MB, Roederer M, Tewari K, Epstein JE, Sim BK, Ledgerwood JE, Graham BS, Hoffman SL; VRC 312 Study Team. Protection against malaria by intravenous immunization with a nonreplicating sporozoite vaccine. Science. 2013 Sep 20;341(6152):1359-65. doi: 10.1126/science.1241800. Epub 2013 Aug 8.
- Epstein JE, Tewari K, Lyke KE, Sim BK, Billingsley PF, Laurens MB, Gunasekera A, Chakravarty S, James ER, Sedegah M, Richman A, Velmurugan S, Reyes S, Li M, Tucker K, Ahumada A, Ruben AJ, Li T, Stafford R, Eappen AG, Tamminga C, Bennett JW, Ockenhouse CF, Murphy JR, Komisar J, Thomas N, Loyevsky M, Birkett A, Plowe CV, Loucq C, Edelman R, Richie TL, Seder RA, Hoffman SL. Live attenuated malaria vaccine designed to protect through hepatic CD8(+) T cell immunity. Science. 2011 Oct 28;334(6055):475-80. doi: 10.1126/science.1211548. Epub 2011 Sep 8.
- Ishizuka AS, Lyke KE, DeZure A, Berry AA, Richie TL, Mendoza FH, Enama ME, Gordon IJ, Chang LJ, Sarwar UN, Zephir KL, Holman LA, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Chakravarty S, Manoj A, Li M, Ruben AJ, Li T, Eappen AG, Stafford RE, K C N, Murshedkar T, DeCederfelt H, Plummer SH, Hendel CS, Novik L, Costner PJ, Saunders JG, Laurens MB, Plowe CV, Flynn B, Whalen WR, Todd JP, Noor J, Rao S, Sierra-Davidson K, Lynn GM, Epstein JE, Kemp MA, Fahle GA, Mikolajczak SA, Fishbaugher M, Sack BK, Kappe SH, Davidson SA, Garver LS, Bjorkstrom NK, Nason MC, Graham BS, Roederer M, Sim BK, Hoffman SL, Ledgerwood JE, Seder RA. Protection against malaria at 1 year and immune correlates following PfSPZ vaccination. Nat Med. 2016 Jun;22(6):614-23. doi: 10.1038/nm.4110. Epub 2016 May 9. Erratum In: Nat Med. 2016 Jun 7;22(6):692.
- Lyke KE, Ishizuka AS, Berry AA, Chakravarty S, DeZure A, Enama ME, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Manoj A, Li M, Ruben AJ, Li T, Eappen AG, Stafford RE, Kc N, Murshedkar T, Mendoza FH, Gordon IJ, Zephir KL, Holman LA, Plummer SH, Hendel CS, Novik L, Costner PJ, Saunders JG, Berkowitz NM, Flynn BJ, Nason MC, Garver LS, Laurens MB, Plowe CV, Richie TL, Graham BS, Roederer M, Sim BK, Ledgerwood JE, Hoffman SL, Seder RA. Attenuated PfSPZ Vaccine induces strain-transcending T cells and durable protection against heterologous controlled human malaria infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 7;114(10):2711-2716. doi: 10.1073/pnas.1615324114. Epub 2017 Feb 21.
- Epstein JE, Paolino KM, Richie TL, Sedegah M, Singer A, Ruben AJ, Chakravarty S, Stafford A, Ruck RC, Eappen AG, Li T, Billingsley PF, Manoj A, Silva JC, Moser K, Nielsen R, Tosh D, Cicatelli S, Ganeshan H, Case J, Padilla D, Davidson S, Garver L, Saverino E, Murshedkar T, Gunasekera A, Twomey PS, Reyes S, Moon JE, James ER, Kc N, Li M, Abot E, Belmonte A, Hauns K, Belmonte M, Huang J, Vasquez C, Remich S, Carrington M, Abebe Y, Tillman A, Hickey B, Regules J, Villasante E, Sim BKL, Hoffman SL. Protection against Plasmodium falciparum malaria by PfSPZ Vaccine. JCI Insight. 2017 Jan 12;2(1):e89154. doi: 10.1172/jci.insight.89154.
- Lyke KE, Singer A, Berry AA, Reyes S, Chakravarty S, James ER, Billingsley PF, Gunasekera A, Manoj A, Murshedkar T, Laurens MB, Church WP, Garver Baldwin LS, Sedegah M, Banania G, Ganeshan H, Guzman I, Reyes A, Wong M, Belmonte A, Ozemoya A, Belmonte M, Huang J, Villasante E, Sim BKL, Hoffman SL, Richie TL, Epstein JE; Warfighter II Study Team. Multidose Priming and Delayed Boosting Improve Plasmodium falciparum Sporozoite Vaccine Efficacy Against Heterologous P. falciparum Controlled Human Malaria Infection. Clin Infect Dis. 2021 Oct 5;73(7):e2424-e2435. doi: 10.1093/cid/ciaa1294.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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