ヒト内毒素血症時の炎症に対する遠隔虚血プレコンディショニングの影響 (RISPENDO)
ヒト内毒素血症時の炎症に対する遠隔虚血プレコンディショニングの影響、パイロット原理証明研究
調査の概要
詳細な説明
免疫系は生存に不可欠ですが、さまざまな病気は免疫応答の不適切または過剰な活性化に起因します。 例としては、広範囲の自己炎症性疾患、敗血症などの感染症だけでなく、心動脈バイパス移植術などの大手術後、がん治療における放射線療法後、臓器移植後なども含まれます。 このような場合には、免疫反応を弱めることが有益である可能性があります。
虚血プレコンディショニング (IPC) の概念は 1980 年代に初めて説明されました。 Murryらは、イヌの心臓の心筋梗塞の程度に対して、5分間の虚血を4サイクル行って心臓をプレコンディショニングすることによる予防効果を示した。 追跡調査の動物研究では、腎臓や腸などの遠隔の、つまり「遠隔」臓器に虚血サイクルを導入することによって、心臓に対する同様の保護効果が示された。 さらに、この「遠隔虚血プレコンディショニング」(RIPC) の原理は、止血帯を使用して四肢の 1 つ (腕または脚) への血液供給を一時的に遮断する場合にも、人間で効果的であることが示されました。 そのため、RIPC は、待機的 CABG 手術を受ける患者を周術期の心筋虚血損傷から保護する安価で簡単な方法として認識されています。 最近の研究では、RIPC が保護効果を発揮する 2 つの異なる時間枠が特定されています。 古典的または「初期の保護期間」は RIPC 刺激後 1 ～ 2 時間で保護しますが、「第 2 の保護期間」は RIPC の 12 ～ 24 時間後に現れ、48 ～ 72 時間持続します。 ヒトにおける RIPC の 1 日 7 回の投与により内皮機能不全の保護が得られ、局所および遠隔の両方の有益な効果が最後の RIPC 投与後最大 8 日間持続するため、複数回投与の RIPC にはさらなる価値がある可能性があります。 これは、最初と 2 番目の保護ウィンドウを組み合わせた相加効果または相乗効果によるものである可能性があります。
ただし、観察された保護効果の背後にあるメカニズムはまだ研究の対象です。 いくつかの提案がなされており、その中で炎症反応の軽減が主要な候補となっている。
例えば、最近の動物実験では、RIPC が TNF-α や IL-6 などの炎症誘発性サイトカインの下方制御と、IL-10 などの抗炎症性サイトカインの上方制御を引き起こすことが示されています。 後者を裏付けるように、IL-10 ノックアウトマウスや IL-10 受容体に対するモノクローナル抗体で処理した野生型マウスでは、RIPC の心臓保護効果は見られませんでした。 低酸素誘導因子 (HIF) は、この RIPC 誘導性 IL-10 応答の主な原因であることが示されています。
アデノシンは、RIPC の抗炎症効果と組織保護効果の主要な決定因子であると考えられます。 in vivo 前腕モデルでは、アデノシンと虚血プレコンディショニングの両方が虚血再灌流損傷の同様の減少をもたらしました。 また、外因性アデノシンの投与は IPC の保護効果を模倣することができ、アデノシン受容体をカフェインで拮抗すると RIPC の保護効果がブロックされ、リポ多糖 (LPS) に対する抗炎症性 IL-10 応答が増強されます。 興味深いことに、虚血再灌流によってアデノシンレベルが増加する経路の 1 つは、前述の HIF に依存する CD73 の上方制御によるものです。
RIPC の抗炎症効果の背後にある考えられるもう 1 つのメカニズムは、Toll 様受容体 (TLR) リガンドの放出であり、これによりエンドトキシン耐性様状態が誘導されます。 エンドトキシン耐性は、TLR4 リガンド LPS による攻撃後の免疫系の難治性状態であり、その後の LPS 攻撃によるサイトカイン産生の減少を特徴とします。 しかし、エンドトキシン耐性の誘導は、LPS 攻撃後だけでなく、他の TLR(4) リガンド、いわゆる「交差耐性」を使用した場合にも起こることが判明しました。 細胞外 HSP70 は in vitro で単球の LPS に対する寛容を誘導することが示されているため、RIPC で寛容を誘導する可能性のある候補は熱ショックタンパク質 70 (HSP70) です。 さらに、下肢の虚血プレコンディショニングを受けたラットでは、脊髄および心筋で HSP70 発現が増加し、心臓手術を受けた乳児の RIPC 後の心筋細胞で HSP70 の上方制御が見られました。 ただし、他の未確認の TLR リガンドも関与している可能性があります。
上記の研究から、RIPC は免疫応答に重大な影響を与えるようです。 しかし、これは生体内でのヒトの全身性炎症の状況ではまだ実証されていません。 さらに、推定上の抗炎症効果の背後にあるメカニズムや、RIPC を繰り返すことで考えられる相加効果または相乗効果（これにより、最初と 2 番目の防御期間の両方が組み合わされる）も不明です。 この研究は、炎症の標準化された制御モデルであるヒト内毒素血症中の（繰り返しの）虚血プレコンディショニングの影響を調査することを目的としています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Nijmegen、オランダ、6525 GA
- Radboud University Medical Centre, Intensive Care
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- この治験に参加するための書面によるインフォームドコンセント
- 18歳以上35歳以下の男性被験者
- 病歴、身体検査、バイタルサイン、12誘導心電図、臨床検査パラメータによって判断される健康状態
除外基準:
- あらゆる薬剤の使用
- 喫煙
- 内毒素血症実験日の21日以内の娯楽用薬物の使用
- 内毒素血症実験日の前日以内のカフェインまたはアルコールの使用
- 過去にLPSが投与された治験に参加したことがある
- 内毒素血症実験日の3か月以内に重大な失血を伴う手術または外傷、あるいは献血を行った患者
- 内毒素血症実験日の3か月以内に別の臨床試験に参加したこと
- 心血管疾患の病歴、徴候、または症状
- 頻繁な血管迷走神経虚脱または起立性低血圧の病歴
- 心房性不整脈または心室性不整脈の病歴
- 高血圧（収縮期RR >160または拡張期RR >90）
- 低血圧（収縮期RR <100または拡張期RR <50）
- 第1度房室ブロックまたは複雑な脚ブロックからなるECG上の伝導異常
- 腎障害: 血漿クレアチニン >120 µmol/L
- 肝機能異常: アルカリホスファターゼ > 230 U/L および/または ALT > 90 U/L
- 喘息の既往歴
- 免疫不全に関連する明らかな病気
- CRP > 20 mg/L、WBC > 12x109/L、または内毒素血症日の4週間以内に感染症を含む臨床的に重大な急性疾患がある
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：複数回投与RIPC
複数回投与の遠隔虚血プレコンディショニング。
内毒素血症実験前の連続7日間に、上肢の遠隔虚血プレコンディショニングを1日あたり4サイクル受ける10人の被験者のグループ。
最後の用量は、LPS 投与の 40 分前に適用されます。
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手持ちのゴム膨張バルーンと圧力計を備えた血圧カフを被験者の利き腕ではない腕に装着します。 カフは肘から近位に配置され、カフの最も近位の部分が脇の下に配置されます。 カフは 250 mmHg まで膨張し、その後 5 分間のカウントダウンが開始されます。 5 分後、圧力が解放され、再灌流のための 5 分間のカウントダウンが開始されます。 これで、合計 4 サイクルのうちの 1 サイクルが終了します。 1 「RIPC 投与」は、上記のように 5 分間の虚血とそれに続く 5 分間の再灌流の 4 サイクルから構成されます。 複数回投与 RIPC は、上記の 1 日 1 回の RIPC を連続 7 日間投与することで構成されます。
他の名前：
制御された炎症状態を達成するために、30 人の被験者 (複数回投与 RIPC グループ [n=10]、単回投与 RIPC グループ [n=10]、および対照グループ [n=10]) に LPS を静脈内投与します。
2 ng/kg の用量の LPS を 1 分間で静脈注射します。
他の名前：
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実験的：単回投与RIPC
単回投与の遠隔虚血プレコンディショニング。
LPS投与の40分前に開始して単回RIPC投与を受ける10人の被験者のグループ。
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制御された炎症状態を達成するために、30 人の被験者 (複数回投与 RIPC グループ [n=10]、単回投与 RIPC グループ [n=10]、および対照グループ [n=10]) に LPS を静脈内投与します。
2 ng/kg の用量の LPS を 1 分間で静脈注射します。
他の名前：
手持ちのゴム膨張バルーンと圧力計を備えた血圧カフを被験者の利き腕ではない腕に装着します。 カフは肘から近位に配置され、カフの最も近位の部分が脇の下に配置されます。 カフは 250 mmHg まで膨張し、その後 5 分間のカウントダウンが開始されます。 5 分後、圧力が解放され、再灌流のための 5 分間のカウントダウンが開始されます。 これで、合計 4 サイクルのうちの 1 サイクルが終了します。 1 「RIPC 投与」は、上記のように 5 分間の虚血とそれに続く 5 分間の再灌流の 4 サイクルから構成されます。 単回用量 RIPC は、上記の 1 回分の RIPC で構成されます。
他の名前：
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アクティブコンパレータ：対照群
LPS点滴のみ。
RIPCなしでLPSが投与される10人の被験者のグループ。
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制御された炎症状態を達成するために、30 人の被験者 (複数回投与 RIPC グループ [n=10]、単回投与 RIPC グループ [n=10]、および対照グループ [n=10]) に LPS を静脈内投与します。
2 ng/kg の用量の LPS を 1 分間で静脈注射します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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LPS投与後の血漿TNF-α濃度
時間枠：1日
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主な研究パラメーターは、複数回投与 (7 日間) RIPC グループとコントロール グループの間の経時的な循環 TNF-α 濃度の差です。
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1日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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循環サイトカイン（IL-6、IL-10、IL-1RAを含むがこれらに限定されない）
時間枠：1日
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1日
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体温
時間枠：1日
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1日
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血行動態パラメータ
時間枠：1日
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血圧、心拍数、呼吸数
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1日
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自覚症状スコア
時間枠：1日
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被験者は、実験中 30 分ごとに経験した症状の重症度を採点するように求められます。
症状は、0 (症状が存在しない) から 5 (これまでに経験した中で最悪) の範囲のスケールでスコア付けされます。
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1日
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尿中の腎損傷マーカー - TIMP2*IGFBP7
時間枠：1日
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TIMP2*IGFBP7 (ng/ml^2 で表す) は、NephroCheck テスト (Astute Medical、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国) を使用して測定される複合マーカーです。
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1日
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Jelle Zwaag, MSc、Radboud University Medical Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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