Vliv vzdálené ischemické preconditioningu na zánět během lidské endotoxémie (RISPENDO)

I když je imunitní systém nezbytný pro přežití, řada onemocnění pochází z nepřiměřené nebo nadměrné aktivace imunitní odpovědi. Příklady zahrnují širokou škálu autozánětlivých onemocnění, infekčních onemocnění, jako je sepse, ale také po velkých chirurgických zákrocích, jako je bypass srdeční tepny, po radiační terapii při léčbě rakoviny nebo po transplantaci orgánů. V těchto případech může být prospěšné oslabení imunitní odpovědi.

Koncept ischemického preconditioningu (IPC) byl poprvé popsán v 80. letech 20. století. Murry a kolegové prokázali ochranný účinek předkondicionování srdce 4 cykly 5minutové ischemie na rozsah infarktu myokardu v srdcích psů. Následné studie na zvířatech prokázaly stejné ochranné účinky na srdce zavedením cyklů ischemie do vzdálených neboli „vzdálených“ orgánů, jako jsou ledviny nebo střevo. Kromě toho se tento princip „remote ischemic preconditioning“ (RIPC) také ukázal jako účinný u lidí při použití turniketu k dočasnému přerušení přívodu krve do jedné z končetin, buď paže nebo nohy. Jako takový byl RIPC identifikován jako levná a snadná metoda ochrany pacientů podstupujících elektivní operaci CABG před perioperačním ischemickým poškozením myokardu. V nedávných studiích byly identifikovány dva různé časové rámce, ve kterých RIPC uplatňuje své ochranné účinky. Klasické neboli „časné okno ochrany“ chrání 1–2 hodiny po stimulu RIPC, zatímco „druhé okno ochrany“ je patrné 12–24 hodin po RIPC a trvá 48–72 hodin. Vícedávkový RIPC může mít další hodnotu, protože 7 denních dávek RIPC u lidí vedlo k ochraně endoteliální dysfunkce, s lokálními i vzdálenými prospěšnými účinky trvajícími až 8 dní po poslední dávce RIPC. To by mohlo být způsobeno aditivními nebo synergickými účinky kombinace prvního a druhého okna ochrany.

Mechanismy za pozorovanými ochrannými účinky jsou však stále předmětem zkoumání. Bylo předloženo několik, z nichž hlavním kandidátem je zmírnění zánětlivé reakce.

Například nedávná práce na zvířatech ukázala, že RIPC vede k downregulaci prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-a a IL-6, ak upregulaci protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10. Na podporu posledně uvedeného chyběly kardioprotektivní účinky RIPC u IL-10 knockout myší nebo u myší divokého typu léčených monoklonální protilátkou proti receptoru IL-10. Ukázalo se, že faktor indukovaný hypoxií (HIF) je hlavním přispěvatelem k této RIPC-indukované IL-10 reakci.

Adenosin se zdá být hlavní determinantou protizánětlivých a tkáňově protektivních účinků RIPC. V in vivo modelu předloktí vedly adenosin a ischemická prekondicionace ke stejnému snížení ischemicko-reperfuzního poškození. Také podávání exogenního adenosinu může napodobovat ochranné účinky IPC a antagonizace adenosinového receptoru kofeinem blokuje ochranné účinky RIPC a zvyšuje protizánětlivou odpověď IL-10 na lipopolysacharid (LPS). Je zajímavé, že jednou z cest, ve kterých ischemicko-reperfuze může zvýšit hladiny adenosinu, je upregulace CD73, která je závislá na výše zmíněném HIF.

Dalším možným mechanismem za protizánětlivými účinky RIPC je uvolňování ligandů Toll-like receptoru (TLR), které zase indukují stav podobný endotoxinové toleranci. Tolerance endotoxinu je refrakterní stav imunitního systému po expozici ligandu TLR4 LPS, charakterizovaný sníženou produkcí cytokinů po následné expozici LPS. Bylo však zjištěno, že k indukci tolerance endotoxinu nedochází pouze po expozici LPS, ale také při použití jiných TLR(4)-ligandů, tzv. „zkřížená tolerance“. Možným kandidátem na vyvolání tolerance u RIPC je protein tepelného šoku 70 (HSP70), protože bylo prokázáno, že extracelulární HSP70 indukuje toleranci k LPS v monocytech in vitro. Kromě toho u potkanů, kteří dostávali ischemickou prekondicionaci dolní končetiny, byla exprese HSP70 zvýšena v míše a myokardu a byla zjištěna zvýšená regulace HSP70 v kardiomyocytech po RIPC u kojenců podstupujících srdeční operaci. Mohou však být zapojeny i jiné, dosud neidentifikované ligandy TLR.

Z výše uvedených studií vyplývá, že RIPC má významné účinky na imunitní odpověď. To však dosud nebylo prokázáno u systémového zánětu u lidí in vivo. Kromě toho nejsou známy ani mechanismy stojící za domnělými protizánětlivými účinky a možnými aditivními nebo synergickými účinky opakovaných RIPC (čímž se kombinuje první i druhé okno ochrany). Tato studie si klade za cíl zkoumat účinky (opakovaného) ischemického preconditioningu během lidské endotoxémie, což je standardizovaný kontrolovaný model zánětu.