A távoli iszkémiás előkondicionálás hatása a gyulladásra a humán endotoxémia során (RISPENDO)

Bár az immunrendszer elengedhetetlen a túléléshez, számos betegség az immunválasz nem megfelelő vagy túlzott aktiválódásából ered. A példák közé tartozik az autogyulladásos betegségek széles köre, a fertőző betegségek, mint például a szepszis, de olyan nagy műtétek, mint a szívartéria bypass graft, a rák kezelésében alkalmazott sugárterápia vagy szervátültetés után is. Ezekben az esetekben az immunválasz gyengítése előnyös lehet.

Az ischaemiás előkondicionálás (IPC) fogalmát először az 1980-as években írták le. Murry és munkatársai kimutatták, hogy a szív előkondicionálása 4 ciklus 5 perces ischaemiával védő hatást fejt ki a szívinfarktus mértékére kutyaszívekben. Az állatkísérletek ugyanazt a védő hatást mutatták ki a szívre azáltal, hogy az ischaemia ciklusait távoli vagy „távoli” szervekben, például a vesében vagy a bélben vezették be. Ezenkívül a „távoli ischaemiás előkondicionálás” (RIPC) elve hatékonynak bizonyult emberekben is, amikor érszorítót használnak az egyik végtag vérellátásának ideiglenes megszakítására, akár a karban, akár a lábban. Mint ilyen, a RIPC-t olcsó és egyszerű módszerként azonosították az elektív CABG-műtéten átesett betegek megvédésére a perioperatív szívizom ischaemiás károsodástól. A közelmúltban végzett tanulmányok két különböző időkeretet azonosítottak, amelyben a RIPC kifejti védőhatásait. A klasszikus vagy „korai védelmi ablak” a RIPC-ingerlést követő 1-2 órában védelmet nyújt, míg a „második védelmi ablak” 12-24 órával a RIPC után látható, és 48-72 óráig tart. A többszörös dózisú RIPC további értéket jelenthet, mivel a RIPC napi 7 adagja emberben védettséget eredményezett az endothel diszfunkció ellen, és mind a helyi, mind a távoli jótékony hatások az utolsó RIPC-dózis után legfeljebb 8 napig tartottak. Ennek oka lehet az első és a második védelmi ablak kombinálásának additív vagy szinergikus hatása.

A megfigyelt védőhatások mögött meghúzódó mechanizmusok azonban még vizsgálat tárgyát képezik. Többet javasoltak, amelyek közül a gyulladásos válasz csillapítása a fő jelölt.

Például a közelmúltban végzett állatkísérletek kimutatták, hogy a RIPC a gyulladást előidéző ​​citokinek, például a TNF-α és az IL-6, valamint a gyulladásgátló citokinek, például az IL-10 fokozódását eredményezi. Ez utóbbi alátámasztására a RIPC kardioprotektív hatásai hiányoztak az IL-10 knockout egerekben vagy az IL-10 receptor elleni monoklonális antitesttel kezelt vad típusú egerekben. Kimutatták, hogy a hipoxia-indukálható faktor (HIF) fő szerepet játszik ebben a RIPC által kiváltott IL-10 válaszban.

Úgy tűnik, hogy az adenozin a RIPC gyulladáscsökkentő és szövetvédő hatásának fő meghatározója. Egy in vivo alkarmodellben az adenozin és az ischaemiás prekondicionálás egyaránt az ischaemia-reperfúziós károsodás azonos csökkenését eredményezte. Ezenkívül az exogén adenozin beadása utánozhatja az IPC védőhatásait, és az adenozin receptor koffeinnel történő antagonizálása blokkolja a RIPC védőhatását, és fokozza a gyulladásgátló IL-10 választ a lipopoliszacharidra (LPS). Érdekes módon az egyik út, amelyben az ischaemia-reperfúzió növelheti az adenozinszintet, a CD73 felszabályozása, amely a fent említett HIF-től függ.

A RIPC gyulladáscsökkentő hatásai mögött egy másik lehetséges mechanizmus a Toll-like receptor (TLR) ligandumok felszabadulása, amelyek viszont endotoxin-tolerancia-szerű állapotot indukálnak. Az endotoxin-tolerancia az immunrendszer refrakter állapota a TLR4 ligandum LPS-sel való fertőzés után, amelyet a következő LPS-fertőzés hatására csökkent citokintermelés jellemez. Az endotoxin-tolerancia indukciója azonban nemcsak LPS-fertőzés után következett be, hanem más TLR(4)-ligandumok, úgynevezett „kereszttolerancia” alkalmazásával is. A RIPC-ben toleranciát indukáló lehetséges jelölt a hősokk-fehérje 70 (HSP70), mivel az extracelluláris HSP70-ről kimutatták, hogy in vitro toleranciát indukál az LPS-sel szemben a monocitákban. Továbbá az alsó végtag ischaemiás prekondicionálásában részesült patkányokban a HSP70 expressziója megnövekedett a gerincvelőben és a szívizomban, és a szívműtéten átesett csecsemők RIPC-jét követően HSP70-upregulációt találtak a kardiomiocitákban. Azonban más, még nem azonosított TLR ligandumok is érintettek lehetnek.

A fent említett vizsgálatokból úgy tűnik, hogy a RIPC jelentős hatást gyakorol az immunválaszra. Ezt azonban még nem mutatták ki szisztémás gyulladások hátterében emberekben in vivo. Továbbá az ismételt RIPC feltételezett gyulladáscsökkentő hatásai és esetleges additív vagy szinergikus hatásai mögött meghúzódó mechanizmusok sem ismertek (ezáltal az első és a második védelmi ablakot is kombinálják). Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja az (ismételt) ischaemiás előkondicionálás hatásait a humán endotoxémia során, amely a gyulladás szabványos ellenőrzött modellje.