la influencia del precondicionamiento isquémico remoto en la inflamación durante la endotoxemia humana (RISPENDO)

Aunque el sistema inmunitario es esencial para la supervivencia, una variedad de enfermedades se originan a partir de una activación inapropiada o excesiva de la respuesta inmunitaria. Los ejemplos incluyen una amplia gama de enfermedades autoinflamatorias, enfermedades infecciosas como la sepsis, pero también después de una cirugía mayor como el injerto de derivación de la arteria cardíaca, después de la radioterapia en el tratamiento del cáncer o después de un trasplante de órganos. En estos casos, la atenuación de la respuesta inmunitaria podría ser beneficiosa.

El concepto de precondicionamiento isquémico (IPC) se describió por primera vez en la década de 1980. Murry y sus colegas demostraron un efecto protector del preacondicionamiento del corazón con 4 ciclos de isquemia de 5 minutos de duración sobre la extensión del infarto de miocardio en corazones de perros. Los estudios de seguimiento en animales mostraron los mismos efectos protectores sobre el corazón al introducir los ciclos de isquemia en órganos distantes o "remotos", como el riñón o el intestino. Además, este principio de 'preacondicionamiento isquémico remoto' (RIPC) también demostró ser efectivo en humanos cuando se usa un torniquete para cortar temporalmente el suministro de sangre a una de las extremidades, ya sea un brazo o una pierna. Como tal, la RIPC se ha identificado como un método barato y fácil de proteger a los pacientes que se someten a una cirugía CABG electiva del daño isquémico miocárdico perioperatorio. En estudios recientes, se han identificado dos marcos de tiempo diferentes en los que RIPC ejerce sus efectos protectores. La clásica o 'ventana de protección temprana' protege en 1-2 horas después del estímulo RIPC mientras que una 'segunda ventana de protección' es evidente 12-24 horas después de RIPC y dura 48-72 horas. Las dosis múltiples de RIPC pueden tener un valor adicional, ya que 7 dosis diarias de RIPC en humanos dieron como resultado protección contra la disfunción endotelial, con efectos beneficiosos tanto locales como remotos que duraron hasta 8 días después de la última dosis de RIPC. Esto podría deberse a los efectos aditivos o sinérgicos de combinar la primera y la segunda ventana de protección.

Sin embargo, los mecanismos detrás de los efectos protectores observados aún están sujetos a investigación. Se han propuesto varios, de los cuales la atenuación de la respuesta inflamatoria es un candidato principal.

Por ejemplo, trabajos recientes en animales han demostrado que RIPC da como resultado una regulación negativa de citoquinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6 y una regulación positiva de citoquinas antiinflamatorias como IL-10. En apoyo de esto último, los efectos cardioprotectores de RIPC estaban ausentes en ratones knockout para IL-10 o en ratones de tipo salvaje tratados con un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-10. Se ha demostrado que el factor inducible por hipoxia (HIF) es un importante contribuyente a esta respuesta de IL-10 inducida por RIPC.

La adenosina parece ser un determinante importante de los efectos antiinflamatorios y protectores de tejidos de RIPC. En un modelo de antebrazo in vivo, la adenosina y el preacondicionamiento isquémico dieron como resultado la misma reducción en la lesión por isquemia-reperfusión. Además, la administración de adenosina exógena puede imitar los efectos protectores de IPC, y el antagonismo del receptor de adenosina con cafeína bloquea los efectos protectores de RIPC y aumenta la respuesta antiinflamatoria de IL-10 al lipopolisacárido (LPS). Curiosamente, una de las vías por las que la isquemia-reperfusión puede aumentar los niveles de adenosina es a través de la sobrerregulación de CD73, que depende del mencionado HIF.

Otro posible mecanismo detrás de los efectos antiinflamatorios de RIPC es la liberación de ligandos de receptores tipo Toll (TLR), que a su vez inducen un estado similar a la tolerancia a la endotoxina. La tolerancia a la endotoxina es un estado refractario del sistema inmunitario después del desafío con el ligando LPS de TLR4, caracterizado por una producción disminuida de citocinas en un desafío posterior con LPS. Sin embargo, se encontró que la inducción de la tolerancia a la endotoxina no solo ocurre después de la exposición a LPS, sino también al usar otros ligandos de TLR(4), lo que se conoce como "tolerancia cruzada". Un posible candidato para inducir tolerancia en RIPC es la proteína de choque térmico 70 (HSP70), ya que se ha demostrado que la HSP70 extracelular induce tolerancia a LPS en monocitos in vitro. Además, en ratas que recibieron preacondicionamiento isquémico de la extremidad inferior, la expresión de HSP70 aumentó en la médula espinal y el miocardio, y se encontró una regulación positiva de HSP70 en cardiomiocitos después de RIPC en bebés sometidos a cirugía cardíaca. Sin embargo, también podrían estar implicados otros ligandos de TLR aún no identificados.

De los estudios mencionados anteriormente, parece que RIPC ejerce efectos significativos sobre la respuesta inmune. Sin embargo, esto aún no se ha demostrado en el marco de la inflamación sistémica en humanos in vivo. Además, los mecanismos detrás de los supuestos efectos antiinflamatorios y los posibles efectos aditivos o sinérgicos de la RIPC repetida (combinando así la primera y la segunda ventana de protección) también se desconocen. Este estudio tiene como objetivo investigar los efectos del preacondicionamiento isquémico (repetido) durante la endotoxemia humana, un modelo controlado estandarizado de inflamación.