de invloed van externe ischemische preconditionering op ontsteking tijdens menselijke endotoxemie (RISPENDO)

Hoewel het immuunsysteem essentieel is om te overleven, ontstaat een verscheidenheid aan ziekten door ongepaste of overmatige activering van de immuunrespons. Voorbeelden hiervan zijn een breed scala aan auto-inflammatoire ziekten, infectieziekten zoals sepsis, maar ook na grote operaties zoals bypassoperaties van de hartslagader, na bestraling bij de behandeling van kanker of na orgaantransplantatie. In deze gevallen kan verzwakking van de immuunrespons gunstig zijn.

Het concept van ischemische preconditionering (IPC) werd voor het eerst beschreven in de jaren '80. Murry en collega's toonden een beschermend effect aan van het preconditioneren van het hart met 4 cycli van 5 minuten durende ischemie op de mate van myocardinfarct in hondenharten. Follow-up dierstudies toonden dezelfde beschermende effecten op het hart door de cycli van ischemie te introduceren in verre of 'verafgelegen' organen zoals de nier of de darm. Bovendien bleek dit principe van 'remote ischemische preconditionering' (RIPC) ook effectief te zijn bij mensen wanneer een tourniquet wordt gebruikt om de bloedtoevoer naar een van de ledematen, een arm of een been, tijdelijk af te sluiten. Als zodanig is RIPC geïdentificeerd als een goedkope en gemakkelijke methode om patiënten die een electieve CABG-operatie ondergaan te beschermen tegen perioperatieve ischemische schade aan het myocard. In recente onderzoeken zijn twee verschillende tijdsbestekken geïdentificeerd waarin RIPC zijn beschermende effecten uitoefent. De klassieke of 'early window of protection' beschermt binnen 1-2 uur na de RIPC-stimulus, terwijl een 'second window of protection' 12-24 uur na RIPC zichtbaar wordt en 48-72 uur aanhoudt. RIPC met meerdere doses kan van toegevoegde waarde zijn, aangezien 7 dagelijkse doses RIPC bij mensen resulteerden in bescherming van endotheliale disfunctie, waarbij zowel lokale als externe gunstige effecten tot 8 dagen na de laatste RIPC-dosis aanhielden. Dit kan te wijten zijn aan additieve of synergetische effecten van het combineren van de eerste en tweede beschermingsvensters.

De mechanismen achter de waargenomen beschermende effecten zijn echter nog onderwerp van onderzoek. Er zijn er verschillende naar voren gebracht, waarvan verzwakking van de ontstekingsreactie een belangrijke kandidaat is.

Recent dieronderzoek heeft bijvoorbeeld aangetoond dat RIPC resulteert in neerwaartse regulatie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-6 en opwaartse regulatie van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10. Ter ondersteuning van dit laatste waren de cardioprotectieve effecten van RIPC afwezig bij IL-10 knock-out muizen of bij wildtype muizen die werden behandeld met een monoklonaal antilichaam tegen de IL-10-receptor. Er is aangetoond dat hypoxie-induceerbare factor (HIF) een belangrijke bijdrage levert aan deze door RIPC geïnduceerde IL-10-respons.

Adenosine lijkt een belangrijke bepalende factor te zijn voor de ontstekingsremmende en weefselbeschermende effecten van RIPC. In een in vivo onderarmmodel resulteerden adenosine en ischemische preconditionering beide in dezelfde vermindering van ischemie-reperfusieletsel. Toediening van exogeen adenosine kan ook de beschermende effecten van IPC nabootsen, en het antagoneren van de adenosinereceptor met cafeïne blokkeert de beschermende effecten van RIPC en versterkt de ontstekingsremmende IL-10-respons op lipopolysaccharide (LPS). Interessant is dat een van de routes waarin ischemie-reperfusie de adenosinespiegels kan verhogen, is door opregulering van CD73, dat afhankelijk is van de eerder genoemde HIF.

Een ander mogelijk mechanisme achter de ontstekingsremmende effecten van RIPC is het vrijkomen van Toll-like receptor (TLR) liganden, die op hun beurt een endotoxinetolerantie-achtige toestand induceren. Endotoxinetolerantie is een refractaire toestand van het immuunsysteem na provocatie met de TLR4-ligand LPS, gekenmerkt door verminderde cytokineproductie bij een volgende LPS-provocatie. Inductie van endotoxinetolerantie bleek echter niet alleen op te treden na LPS-provocatie, maar ook bij gebruik van andere TLR(4)-liganden, de zogenaamde 'kruistolerantie'. Een mogelijke kandidaat om tolerantie in RIPC te induceren is heat shock protein 70 (HSP70), aangezien is aangetoond dat extracellulair HSP70 in vitro tolerantie voor LPS in monocyten induceert. Bovendien was bij ratten die ischemische preconditionering van de onderste extremiteit kregen, de HSP70-expressie verhoogd in het ruggenmerg en het myocardium, en werd HSP70-upregulatie gevonden in cardiomyocyten na RIPC bij zuigelingen die een hartoperatie ondergingen. Er kunnen echter ook andere, nog niet geïdentificeerde TLR-liganden bij betrokken zijn.

Uit bovengenoemde onderzoeken blijkt dat RIPC significante effecten heeft op de immuunrespons. Dit is echter nog niet aangetoond in de setting van systemische ontsteking bij mensen in vivo. Bovendien zijn de mechanismen achter de vermeende ontstekingsremmende effecten en mogelijke additieve of synergetische effecten van herhaalde RIPC (waarbij zowel de eerste als de tweede beschermingsvenster wordt gecombineerd) ook onbekend. Deze studie heeft tot doel de effecten te onderzoeken van (herhaaldelijke) ischemische preconditionering tijdens humane endotoxemie, een gestandaardiseerd gecontroleerd model van ontsteking.