a influência do pré-condicionamento isquêmico remoto na inflamação durante a endotoxemia humana (RISPENDO)

Embora o sistema imunológico seja essencial para a sobrevivência, uma variedade de doenças se origina da ativação inadequada ou excessiva da resposta imune. Os exemplos incluem uma ampla variedade de doenças autoinflamatórias, doenças infecciosas como sepse, mas também após cirurgias de grande porte, como enxerto de revascularização do miocárdio, após radioterapia no tratamento de câncer ou após transplante de órgãos. Nesses casos, a atenuação da resposta imune pode ser benéfica.

O conceito de pré-condicionamento isquêmico (PCI) foi descrito pela primeira vez na década de 1980. Murry e colegas mostraram um efeito protetor do pré-condicionamento do coração com 4 ciclos de isquemia de 5 minutos na extensão do infarto do miocárdio em corações de cães. Estudos de acompanhamento em animais mostraram os mesmos efeitos protetores no coração, introduzindo os ciclos de isquemia em órgãos distantes, ou 'remotos', como o rim ou o intestino. Além disso, este princípio de 'pré-condicionamento isquêmico remoto' (RIPC) também se mostrou eficaz em humanos ao usar um torniquete para cortar temporariamente o suprimento de sangue para um dos membros, seja um braço ou uma perna. Como tal, o RIPC foi identificado como um método barato e fácil de proteger pacientes submetidos a cirurgia eletiva de revascularização miocárdica de danos isquêmicos miocárdicos perioperatórios. Em estudos recentes, foram identificados dois períodos de tempo diferentes em que o CPIR exerce seus efeitos protetores. A clássica ou 'janela precoce de proteção' protege em 1-2 horas após o estímulo RIPC, enquanto uma 'segunda janela de proteção' é evidente 12-24 horas após RIPC e dura 48-72 horas. CPIR de dose múltipla pode ser de valor adicional, pois 7 doses diárias de CPIR em humanos resultaram em proteção da disfunção endotelial, com efeitos benéficos locais e remotos durando até 8 dias após a última dose de CPIR. Isso pode ser devido a efeitos aditivos ou sinérgicos da combinação da primeira e segunda janelas de proteção.

Os mecanismos por trás dos efeitos protetores observados ainda estão sujeitos a investigação. Vários foram propostos, dos quais a atenuação da resposta inflamatória é um dos principais candidatos.

Por exemplo, trabalhos recentes com animais mostraram que o RIPC resulta na regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-6, e regulação positiva de citocinas antiinflamatórias, como IL-10. Em apoio a este último, os efeitos cardioprotetores do RIPC estavam ausentes em camundongos knockout para IL-10 ou em camundongos de tipo selvagem tratados com um anticorpo monoclonal contra o receptor de IL-10. Mostrou-se que o fator induzível por hipóxia (HIF) é um dos principais contribuintes para esta resposta de IL-10 induzida por RIPC.

A adenosina parece ser um dos principais determinantes dos efeitos anti-inflamatórios e protetores dos tecidos do RIPC. Em um modelo de antebraço in vivo, a adenosina e o pré-condicionamento isquêmico resultaram na mesma redução na lesão de isquemia-reperfusão. Além disso, a administração de adenosina exógena pode imitar os efeitos protetores do IPC, e antagonizar o receptor de adenosina com cafeína bloqueia os efeitos protetores do RIPC e aumenta a resposta anti-inflamatória da IL-10 ao lipopolissacarídeo (LPS). Curiosamente, uma das vias pelas quais a isquemia-reperfusão pode aumentar os níveis de adenosina é através da regulação positiva de CD73, que é dependente do HIF mencionado anteriormente.

Outro possível mecanismo por trás dos efeitos anti-inflamatórios do RIPC é a liberação de ligantes do receptor Toll-like (TLR), que por sua vez induzem um estado semelhante à tolerância à endotoxina. A tolerância à endotoxina é um estado refratário do sistema imunológico após o desafio com o ligante TLR4 LPS, caracterizado pela produção diminuída de citocinas após um desafio subsequente com LPS. No entanto, verificou-se que a indução de tolerância à endotoxina ocorre não apenas após o desafio com LPS, mas também usando outros ligantes TLR(4), a chamada "tolerância cruzada". Um possível candidato para induzir tolerância em RIPC é a proteína de choque térmico 70 (HSP70), uma vez que HSP70 extracelular demonstrou induzir tolerância a LPS em monócitos in vitro. Além disso, em ratos recebendo pré-condicionamento isquêmico da extremidade inferior, a expressão de HSP70 foi aumentada na medula espinhal e no miocárdio, e a regulação positiva de HSP70 foi encontrada em cardiomiócitos após RIPC em bebês submetidos a cirurgia cardíaca. No entanto, outros ligantes de TLR ainda não identificados também podem estar envolvidos.

A partir dos estudos acima mencionados, parece que o RIPC exerce efeitos significativos na resposta imune. No entanto, isso ainda não foi demonstrado no cenário de inflamação sistêmica em humanos in vivo. Além disso, os mecanismos por trás dos supostos efeitos antiinflamatórios e possíveis efeitos aditivos ou sinérgicos de CPIR repetidos (combinando assim a primeira e a segunda janelas de proteção) também são desconhecidos. Este estudo tem como objetivo investigar os efeitos do pré-condicionamento isquêmico (repetido) durante a endotoxemia humana, um modelo padronizado e controlado de inflamação.