Indflydelsen af ​​fjern iskæmisk prækonditionering på inflammation under menneskelig endotoksæmi (RISPENDO)

Selvom immunsystemet er afgørende for overlevelse, stammer en række sygdomme fra uhensigtsmæssig eller overdreven aktivering af immunresponset. Eksempler omfatter en bred vifte af autoinflammatoriske sygdomme, infektionssygdomme såsom sepsis, men også efter større operationer som hjertearterie-bypass-transplantation, efter strålebehandling til behandling af cancer eller efter organtransplantation. I disse tilfælde kan svækkelse af immunresponset være gavnligt.

Begrebet iskæmisk prækonditionering (IPC) blev først beskrevet i 1980'erne. Murry og kolleger viste en beskyttende effekt af at prækonditionere hjertet med 4 cyklusser af 5 minutter lang iskæmi på omfanget af myokardieinfarkt i hundehjerter. Opfølgende dyreforsøg viste de samme beskyttende virkninger på hjertet ved at introducere iskæmicyklusser til fjerne eller 'fjerne' organer som nyren eller tarmen. Ydermere har dette princip om 'fjern iskæmisk prækonditionering' (RIPC) også vist sig at være effektivt hos mennesker, når man bruger en tourniquet til midlertidigt at afbryde blodtilførslen til et af lemmerne, enten en arm eller et ben. Som sådan er RIPC blevet identificeret som en billig og nem metode til at beskytte patienter, der gennemgår elektiv CABG-kirurgi mod perioperativ myokardieiskæmisk skade. I nyere undersøgelser er to forskellige tidsrammer, hvor RIPC udøver sine beskyttende virkninger, blevet identificeret. Det klassiske eller 'tidlige beskyttelsesvindue' beskytter i 1-2 timer efter RIPC-stimulus, mens et 'andet beskyttelsesvindue' er tydeligt 12-24 timer efter RIPC og varer i 48-72 timer. Multiple-dosis RIPC kan være af yderligere værdi, da 7 daglige doser af RIPC til mennesker resulterede i beskyttelse af endothelial dysfunktion, hvor både de lokale og fjerntliggende gavnlige virkninger varede i op til 8 dage efter den sidste RIPC-dosis. Dette kan skyldes additive eller synergistiske effekter ved at kombinere det første og det andet beskyttelsesvindue.

Mekanismerne bag de observerede beskyttende effekter er dog stadig genstand for undersøgelse. Flere er blevet fremsat, hvoraf dæmpning af den inflammatoriske respons er en stor kandidat.

For eksempel har nyere dyrearbejde vist, at RIPC resulterer i nedregulering af pro-inflammatoriske cytokiner såsom TNF-a og IL-6 og opregulering af anti-inflammatoriske cytokiner såsom IL-10. Til støtte for sidstnævnte var de kardiobeskyttende virkninger af RIPC fraværende i IL-10 knockout-mus eller i vildtype-mus behandlet med et monoklonalt antistof mod IL-10-receptoren. Hypoxi-inducerbar faktor (HIF) har vist sig at være en væsentlig bidragyder til dette RIPC-inducerede IL-10-respons.

Adenosin ser ud til at være en væsentlig determinant for de antiinflammatoriske og vævsbeskyttende virkninger af RIPC. I en in vivo underarmsmodel resulterede adenosin og iskæmisk prækonditionering begge i den samme reduktion i iskæmi-reperfusionsskade. Administration af eksogent adenosin kan også efterligne de beskyttende virkninger af IPC, og antagonisering af adenosinreceptoren med koffein blokerer de beskyttende virkninger af RIPC og forstærker den antiinflammatoriske IL-10-respons på lipopolysaccharid (LPS). Interessant nok er en af ​​de veje, hvor iskæmi-reperfusion kan øge adenosinniveauer, gennem opregulering af CD73, som er afhængig af det førnævnte HIF.

En anden mulig mekanisme bag de antiinflammatoriske virkninger af RIPC er frigivelse af Toll-like receptor (TLR) ligander, som igen inducerer en endotoksin tolerance-lignende tilstand. Endotoksintolerance er en refraktær tilstand af immunsystemet efter belastning med TLR4-liganden LPS, karakteriseret ved nedsat cytokinproduktion ved en efterfølgende LPS-belastning. Induktion af endotoksintolerance viste sig imidlertid at forekomme ikke kun efter LPS-challenge, men også ved anvendelse af andre TLR(4)-ligander, såkaldt 'krydstolerance'. En mulig kandidat til at inducere tolerance i RIPC er varmechokprotein 70 (HSP70), da ekstracellulær HSP70 har vist sig at inducere tolerance over for LPS i monocytter in vitro. Hos rotter, der modtog iskæmisk prækonditionering af underekstremiteten, blev HSP70-ekspression desuden øget i rygmarven og myokardiet, og HSP70-opregulering blev fundet i kardiomyocytter efter RIPC hos spædbørn, der undergik hjertekirurgi. Andre, endnu uidentificerede TLR-ligander kunne imidlertid også være involveret.

Fra de ovennævnte undersøgelser fremgår det, at RIPC udøver betydelige virkninger på immunresponset. Dette er dog endnu ikke blevet påvist i forbindelse med systemisk inflammation hos mennesker in vivo. Desuden er mekanismerne bag de formodede antiinflammatoriske virkninger og mulige additive eller synergistiske virkninger af gentagne RIPC (derved kombinerer både det første og det andet beskyttelsesvindue) også ukendte. Denne undersøgelse har til formål at undersøge virkningerne af (gentagen) iskæmisk prækonditionering under human endotoksæmi, en standardiseret kontrolleret model for inflammation.