påverkan av avlägsna ischemisk förkonditionering på inflammation under mänsklig endotoxemi (RISPENDO)

Även om immunsystemet är väsentligt för överlevnad, kommer en mängd olika sjukdomar från olämplig eller överdriven aktivering av immunsvaret. Exempel inkluderar ett brett spektrum av autoinflammatoriska sjukdomar, infektionssjukdomar som sepsis, men också efter större operationer som bypasstransplantation av hjärtat, efter strålbehandling vid behandling av cancer eller efter organtransplantation. I dessa fall kan dämpning av immunsvaret vara fördelaktigt.

Konceptet med ischemisk förkonditionering (IPC) beskrevs först på 1980-talet. Murry och kollegor visade en skyddande effekt av att förkonditionera hjärtat med 4 cykler av 5 minuter lång ischemi på omfattningen av hjärtinfarkt i hundhjärtan. Uppföljande djurstudier visade samma skyddande effekter på hjärtat genom att introducera ischemicyklerna till avlägsna eller "avlägsna" organ som njuren eller tarmen. Vidare visades denna princip om "fjärrstyrd ischemisk prekonditionering" (RIPC) också vara effektiv hos människor när man använder en tourniquet för att tillfälligt stänga av blodtillförseln till en av extremiteterna, antingen en arm eller ett ben. Som sådan har RIPC identifierats som en billig och enkel metod för att skydda patienter som genomgår elektiv CABG-kirurgi från perioperativ myokardiell ischemisk skada. I nyare studier har två olika tidsramar där RIPC utövar sina skyddande effekter identifierats. Det klassiska eller "tidiga skyddsfönstret" skyddar inom 1-2 timmar efter RIPC-stimulansen medan ett "andra skyddsfönster" är uppenbart 12-24 timmar efter RIPC och varar i 48-72 timmar. Flerdos RIPC kan vara av ytterligare värde, eftersom 7 dagliga doser av RIPC till människor resulterade i skydd av endotelial dysfunktion, med både lokala och avlägsna fördelaktiga effekter som varar i upp till 8 dagar efter den sista RIPC-dosen. Detta kan bero på additiva eller synergistiska effekter av att kombinera det första och andra skyddsfönstret.

Mekanismerna bakom de observerade skyddseffekterna är dock fortfarande föremål för utredning. Flera har lagts fram, varav dämpning av det inflammatoriska svaret är en viktig kandidat.

Till exempel har nya djurarbeten visat att RIPC resulterar i nedreglering av pro-inflammatoriska cytokiner såsom TNF-a och IL-6 och uppreglering av antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10. Till stöd för det senare saknades de hjärtskyddande effekterna av RIPC i IL-10 knockout-möss eller i vildtypsmöss behandlade med en monoklonal antikropp mot IL-10-receptorn. Hypoxi-inducerbar faktor (HIF) har visat sig vara en stor bidragande orsak till detta RIPC-inducerade IL-10-svar.

Adenosin verkar vara en viktig faktor för de antiinflammatoriska och vävnadsskyddande effekterna av RIPC. I en in vivo underarmsmodell resulterade båda adenosin och ischemisk förkonditionering i samma minskning av ischemi-reperfusionsskada. Dessutom kan administrering av exogent adenosin efterlikna de skyddande effekterna av IPC, och antagonisering av adenosinreceptorn med koffein blockerar de skyddande effekterna av RIPC och förstärker det antiinflammatoriska IL-10-svaret på lipopolysackarid (LPS). Intressant nog är en av vägarna där ischemi-reperfusion kan öka adenosinnivåerna genom uppreglering av CD73, som är beroende av ovannämnda HIF.

En annan möjlig mekanism bakom de antiinflammatoriska effekterna av RIPC är frisättning av Toll-like receptor (TLR) ligander, som i sin tur inducerar ett endotoxintoleransliknande tillstånd. Endotoxintolerans är ett refraktärt tillstånd av immunsystemet efter utmaning med TLR4-liganden LPS, kännetecknad av minskad cytokinproduktion vid en efterföljande LPS-utmaning. Emellertid visade sig induktion av endotoxintolerans ske inte bara efter LPS-utmaning utan även med användning av andra TLR(4)-ligander, så kallad "kors-tolerans". En möjlig kandidat för att inducera tolerans i RIPC är värmechockprotein 70 (HSP70), eftersom extracellulär HSP70 har visat sig inducera tolerans mot LPS i monocyter in vitro. Vidare, hos råttor som fick ischemisk förkonditionering av den nedre extremiteten, ökade HSP70-uttrycket i ryggmärgen och myokardiet, och HSP70-uppreglering hittades i kardiomyocyter efter RIPC hos spädbarn som genomgick hjärtkirurgi. Andra, ännu oidentifierade TLR-ligander kan emellertid också vara involverade.

Av de ovan nämnda studierna framgår det att RIPC utövar signifikanta effekter på immunsvaret. Detta har dock ännu inte visats vid systemisk inflammation hos människor in vivo. Dessutom är mekanismerna bakom de förmodade antiinflammatoriska effekterna och eventuella additiva eller synergistiska effekter av upprepad RIPC (och därigenom kombinerar både det första och andra skyddsfönstret) också okända. Denna studie syftar till att undersöka effekterna av (upprepad) ischemisk förkonditionering under human endotoxemi, en standardiserad kontrollerad modell av inflammation.