远距离缺血预处理对人内毒素血症炎症反应的影响 (RISPENDO)

尽管免疫系统对生存至关重要，但多种疾病都源于免疫反应的不当或过度激活。 例子包括范围广泛的自身炎症性疾病、败血症等传染病，以及心脏动脉旁路移植术等大手术后、癌症放射治疗后或器官移植后。 在这些情况下，免疫反应的减弱可能是有益的。

缺血预处理 (IPC) 的概念在 1980 年代首次被描述。 Murry 及其同事表明，用 4 个周期的 5 分钟长缺血预处理心脏对狗心脏心肌梗死的程度有保护作用。 后续动物研究表明，通过将缺血循环引入远处或“远程”器官（如肾脏或肠道），对心脏具有相同的保护作用。 此外，这种“远程缺血预处理”(RIPC) 原理也被证明对人类有效，当使用止血带暂时切断对其中一个肢体（手臂或腿）的血液供应时。 因此，RIPC 已被确定为一种保护接受选择性 CABG 手术的患者免受围手术期心肌缺血损伤的廉价且简单的方法。 在最近的研究中，已经确定了 RIPC 发挥其保护作用的两个不同时间范围。 经典或“早期保护窗口”在 RIPC 刺激后 1-2 小时内提供保护，而“第二个保护窗口”在 RIPC 刺激后 12-24 小时出现并持续 48-72 小时。 多剂量 RIPC 可能具有额外的价值，因为人类每天服用 7 剂 RIPC 可保护内皮功能障碍，局部和远处的有益效果在最后一次 RIPC 剂量后持续长达 8 天。 这可能是由于结合第一和​​第二保护窗口的叠加或协同效应。

然而，观察到的保护作用背后的机制仍在研究中。 已经提出了几个，其中炎症反应的减弱是一个主要的候选者。

例如，最近的动物研究表明，RIPC 导致促炎细胞因子（如 TNF-α 和 IL-6）的下调和抗炎细胞因子（如 IL-10）的上调。 为支持后者，RIPC 的心脏保护作用在 IL-10 敲除小鼠或用针对 IL-10 受体的单克隆抗体治疗的野生型小鼠中不存在。 缺氧诱导因子 (HIF) 已被证明是这种 RIPC 诱导的 IL-10 反应的主要贡献者。

腺苷似乎是 RIPC 抗炎和组织保护作用的主要决定因素。 在体内前臂模型中，腺苷和缺血预处理均导致缺血再灌注损伤的减少。 此外，给予外源性腺苷可以模拟 IPC 的保护作用，用咖啡因拮抗腺苷受体可阻断 RIPC 的保护作用并增强 IL-10 对脂多糖 (LPS) 的抗炎反应。 有趣的是，缺血再灌注可以增加腺苷水平的途径之一是通过上调依赖于上述 HIF 的 CD73。

RIPC 抗炎作用背后的另一个可能机制是 Toll 样受体 (TLR) 配体的释放，这反过来会诱导内毒素耐受样状态。 内毒素耐受性是免疫系统在用 TLR4 配体 LPS 攻击后的难治性状态，其特征是在随后的 LPS 攻击后细胞因子产生减少。 然而，发现内毒素耐受性的诱导不仅在 LPS 攻击后发生，而且在使用其他 TLR(4)-配体时也会发生，即所谓的“交叉耐受性”。 诱导 RIPC 耐受的可能候选物是热休克蛋白 70 (HSP70)，因为细胞外 HSP70 已被证明可在体外诱导单核细胞对 LPS 的耐受。 此外，在接受下肢缺血预处理的大鼠中，HSP70 在脊髓和心肌中的表达增加，并且在接受心脏手术的婴儿 RIPC 后发现心肌细胞中 HSP70 上调。 然而，也可能涉及其他尚未确定的 TLR 配体。

从上述研究来看，RIPC 似乎对免疫反应有显着影响。 然而，这尚未在人体全身性炎症的情况下得到证实。 此外，推定的抗炎作用背后的机制以及重复 RIPC 可能产生的叠加或协同作用（从而结合了第一和第二保护窗口）也是未知的。 本研究旨在研究（重复）缺血预处理对人内毒素血症（一种标准化的炎症控制模型）的影响。