인간 내 독소 혈증 동안 염증에 대한 원격 허혈 전처리의 영향 (RISPENDO)

면역 체계는 생존에 필수적이지만 다양한 질병은 면역 반응의 부적절하거나 과도한 활성화로 인해 발생합니다. 예를 들면 광범위한 자가 염증성 질환, 패혈증과 같은 감염성 질환뿐만 아니라 심장 동맥 우회술과 같은 대수술 후, 암 치료를 위한 방사선 요법 후 또는 장기 이식 후도 포함됩니다. 이러한 경우 면역 반응의 감쇠가 도움이 될 수 있습니다.

IPC(ischemic preconditioning)의 개념은 1980년대에 처음 설명되었습니다. Murry와 동료들은 개 심장의 심근 경색 정도에 대해 4주기의 5분 길이 허혈로 심장을 전처리하는 보호 효과를 보여주었습니다. 후속 동물 연구에서는 허혈의 주기를 신장이나 장과 같은 원격 또는 '원격' 장기에 도입함으로써 심장에 동일한 보호 효과가 있음을 보여주었습니다. 또한, 이 '원격 허혈성 전처리'(RIPC) 원리는 지혈대를 사용하여 사지 중 하나(팔이나 다리)로의 혈액 공급을 일시적으로 차단할 때 인간에게도 효과적인 것으로 나타났습니다. 이와 같이, RIPC는 선택적 CABG 수술을 받는 환자를 수술 전후 심근 허혈성 손상으로부터 보호하는 저렴하고 쉬운 방법으로 확인되었습니다. 최근 연구에서 RIPC가 보호 효과를 발휘하는 두 가지 시간대가 확인되었습니다. 고전적 또는 '초기 보호 창'은 RIPC 자극 후 1-2시간 동안 보호하는 반면 '두 번째 보호 창'은 RIPC 후 12-24시간 동안 명백하고 48-72시간 동안 지속됩니다. 다회 투여 RIPC는 추가 가치가 있을 수 있습니다. 사람에게 매일 7회 RIPC를 투여하면 내피 기능 장애가 보호되고 국소 및 원격 유익한 효과가 마지막 RIPC 투여 후 최대 8일 동안 지속되기 때문입니다. 이는 첫 번째 보호 창과 두 번째 보호 창을 결합하는 부가적 또는 시너지 효과 때문일 수 있습니다.

그러나 관찰된 보호 효과 뒤에 있는 메커니즘은 여전히 ​​조사 대상입니다. 염증 반응의 감쇠가 주요 후보인 몇몇 제안이 제시되었다.

예를 들어, 최근의 동물 연구는 RIPC가 TNF-α 및 IL-6과 같은 전 염증성 사이토카인의 하향 조절 및 IL-10과 같은 항염증성 사이토카인의 상향 조절을 초래한다는 것을 보여주었습니다. 후자를 뒷받침하기 위해 RIPC의 심장 보호 효과는 IL-10 녹아웃 마우스 또는 IL-10 수용체에 대한 단클론 항체로 처리된 야생형 마우스에는 없었습니다. 저산소증 유도 인자(HIF)는 이러한 RIPC 유발 IL-10 반응의 주요 원인인 것으로 나타났습니다.

아데노신은 RIPC의 항염증 및 조직 보호 효과의 주요 결정 요인인 것으로 보입니다. 생체 내 팔뚝 모델에서 아데노신과 허혈성 전제조건은 둘 다 허혈-재관류 손상에서 동일한 감소를 가져왔습니다. 또한, 외인성 아데노신의 투여는 IPC의 보호 효과를 모방할 수 있고, 카페인으로 아데노신 수용체를 길항하면 RIPC의 보호 효과를 차단하고 지질다당류(LPS)에 대한 항염증성 IL-10 반응을 증가시킵니다. 흥미롭게도, 허혈-재관류가 아데노신 수치를 증가시킬 수 있는 경로 중 하나는 앞서 언급한 HIF에 의존하는 CD73의 상향 조절을 통한 것입니다.

RIPC의 항염 효과 뒤에 있는 또 다른 가능한 메커니즘은 내독소 내성 유사 상태를 유도하는 Toll 유사 수용체(TLR) 리간드의 방출입니다. 내독소 내성은 TLR4 리간드 LPS로 도전한 후 면역계의 불응성 상태이며, 후속 LPS 도전시 감소된 사이토카인 생산을 특징으로 합니다. 그러나, 내독소 내성의 유도는 LPS 챌린지 후에 뿐만 아니라 다른 TLR(4)-리간드를 사용하는 소위 '교차 내성'에서도 발생하는 것으로 밝혀졌다. RIPC에서 관용을 유도할 수 있는 가능한 후보는 열충격 단백질 70(HSP70)입니다. 또한, 하지의 허혈 전조화를 받은 쥐에서 척수와 심근에서 HSP70 발현이 증가했으며, 심장 수술을 받는 영아의 RIPC 후 심근 세포에서 HSP70 상향 조절이 발견되었습니다. 그러나 아직 확인되지 않은 다른 TLR 리간드도 포함될 수 있습니다.

위에서 언급한 연구에서 RIPC가 면역 반응에 상당한 영향을 미치는 것으로 보입니다. 그러나 이것은 생체 내 인간의 전신 염증 설정에서 아직 입증되지 않았습니다. 또한 추정되는 항염증 효과와 반복되는 RIPC(따라서 보호의 첫 번째 창과 두 번째 창을 모두 결합함)의 가능한 부가적 또는 상승적 효과 뒤에 있는 메커니즘도 알려져 있지 않습니다. 이 연구는 염증의 표준화된 제어 모델인 인간 내독소혈증 동안 (반복된) 허혈성 전조건화의 효과를 조사하는 것을 목표로 합니다.