l'influence du préconditionnement ischémique à distance sur l'inflammation au cours de l'endotoxémie humaine (RISPENDO)

Bien que le système immunitaire soit essentiel à la survie, diverses maladies proviennent d'une activation inappropriée ou excessive de la réponse immunitaire. Les exemples incluent un large éventail de maladies auto-inflammatoires, de maladies infectieuses telles que la septicémie, mais aussi après une intervention chirurgicale majeure comme un pontage aorto-coronarien, après une radiothérapie dans le traitement du cancer ou après une transplantation d'organe. Dans ces cas, l'atténuation de la réponse immunitaire pourrait être bénéfique.

Le concept de préconditionnement ischémique (IPC) a été décrit pour la première fois dans les années 1980. Murry et ses collègues ont montré un effet protecteur du préconditionnement du cœur avec 4 cycles d'ischémie longue de 5 minutes sur l'étendue de l'infarctus du myocarde dans le cœur des chiens. Des études de suivi sur des animaux ont montré les mêmes effets protecteurs sur le cœur en introduisant des cycles d'ischémie dans des organes distants ou «éloignés», comme le rein ou l'intestin. De plus, ce principe de «préconditionnement ischémique à distance» (RIPC) s'est également avéré efficace chez l'homme lors de l'utilisation d'un garrot pour couper temporairement l'apport sanguin à l'un des membres, un bras ou une jambe. En tant que tel, le RIPC a été identifié comme une méthode simple et bon marché pour protéger les patients subissant un pontage coronarien électif contre les lésions ischémiques myocardiques périopératoires. Dans des études récentes, deux délais différents dans lesquels RIPC exerce ses effets protecteurs ont été identifiés. La « fenêtre de protection précoce » classique protège dans la 1-2 heure après le stimulus RIPC, tandis qu'une « seconde fenêtre de protection » est évidente 12-24 heures après le RIPC et dure 48-72 heures. Le RIPC à doses multiples peut être d'une valeur supplémentaire, car 7 doses quotidiennes de RIPC chez l'homme ont entraîné une protection contre le dysfonctionnement endothélial, les effets bénéfiques locaux et à distance pouvant durer jusqu'à 8 jours après la dernière dose de RIPC. Cela pourrait être dû aux effets additifs ou synergiques de la combinaison des première et deuxième fenêtres de protection.

Les mécanismes à l'origine des effets protecteurs observés font cependant encore l'objet d'investigations. Plusieurs ont été proposées, dont l'atténuation de la réponse inflammatoire est un candidat majeur.

Par exemple, des travaux récents sur des animaux ont montré que le RIPC entraîne une régulation négative des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-6 et une régulation positive des cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10. À l'appui de ce dernier, les effets cardioprotecteurs du RIPC étaient absents chez les souris knock-out pour l'IL-10 ou chez les souris de type sauvage traitées avec un anticorps monoclonal contre le récepteur de l'IL-10. Il a été démontré que le facteur inductible par l'hypoxie (HIF) est un contributeur majeur à cette réponse IL-10 induite par RIPC.

L'adénosine semble être un déterminant majeur des effets anti-inflammatoires et protecteurs des tissus du RIPC. Dans un modèle d'avant-bras in vivo, l'adénosine et le préconditionnement ischémique ont tous deux entraîné la même réduction des lésions d'ischémie-reperfusion. En outre, l'administration d'adénosine exogène peut imiter les effets protecteurs de l'IPC, et antagoniser le récepteur de l'adénosine avec de la caféine bloque les effets protecteurs du RIPC et augmente la réponse anti-inflammatoire de l'IL-10 au lipopolysaccharide (LPS). Fait intéressant, l'une des voies par lesquelles l'ischémie-reperfusion peut augmenter les niveaux d'adénosine est la régulation à la hausse de CD73, qui dépend du HIF susmentionné.

Un autre mécanisme possible derrière les effets anti-inflammatoires du RIPC est la libération de ligands du récepteur de type Toll (TLR), qui à leur tour induisent un état de tolérance aux endotoxines. La tolérance aux endotoxines est un état réfractaire du système immunitaire après provocation avec le LPS du ligand TLR4, caractérisé par une diminution de la production de cytokines lors d'une provocation ultérieure au LPS. Cependant, l'induction de la tolérance aux endotoxines s'est avérée se produire non seulement après une provocation au LPS, mais également à l'aide d'autres ligands TLR (4), ce que l'on appelle la « tolérance croisée ». Un candidat possible pour induire une tolérance dans le RIPC est la protéine de choc thermique 70 (HSP70), car il a été démontré que la HSP70 extracellulaire induisait une tolérance au LPS dans les monocytes in vitro. De plus, chez les rats recevant un préconditionnement ischémique du membre inférieur, l'expression de HSP70 a été augmentée dans la moelle épinière et le myocarde, et une régulation positive de HSP70 a été trouvée dans les cardiomyocytes après RIPC chez les nourrissons subissant une chirurgie cardiaque. Cependant, d'autres ligands de TLR non encore identifiés pourraient également être impliqués.

Des études susmentionnées, il ressort que le RIPC exerce des effets significatifs sur la réponse immunitaire. Cependant, cela n'a pas encore été démontré dans le cadre de l'inflammation systémique chez l'homme in vivo. En outre, les mécanismes à l'origine des effets anti-inflammatoires putatifs et des effets additifs ou synergiques possibles de RIPC répétés (combinant ainsi à la fois la première et la deuxième fenêtre de protection) sont également inconnus. Cette étude vise à étudier les effets du préconditionnement ischémique (répété) au cours de l'endotoxémie humaine, un modèle d'inflammation contrôlé standardisé.