Kauko-iskeemisen esikäsittelyn vaikutus tulehdukseen ihmisen endotoksemian aikana (RISPENDO)

Vaikka immuunijärjestelmä on välttämätön selviytymiselle, monet sairaudet johtuvat immuunivasteen sopimattomasta tai liiallisesta aktivoinnista. Esimerkkejä ovat monet auto-inflammatoriset sairaudet, tartuntataudit, kuten sepsis, mutta myös suuren leikkauksen, kuten sydänvaltimoiden ohitusleikkauksen, jälkeen syövän hoidossa suoritetun sädehoidon jälkeen tai elinsiirron jälkeen. Näissä tapauksissa immuunivasteen heikkeneminen voi olla hyödyllistä.

Iskeemisen esikäsittelyn (IPC) käsite kuvattiin ensimmäisen kerran 1980-luvulla. Murry ja kollegat osoittivat sydäninfarktin laajuuteen koirien sydämissä suojaavan vaikutuksen sydämen esikäsittelyllä neljällä 5 minuutin iskemiajaksolla. Eläinkokeet osoittivat samat suojaavat vaikutukset sydämeen tuomalla iskemian syklejä kaukaisiin eli "etäisiin" elimiin, kuten munuaisiin tai suolistoon. Lisäksi tämän "remote ischemic preconditioning" (RIPC) -periaatteen osoitettiin olevan tehokas myös ihmisillä käytettäessä kiristyssidettä yhden raajan, joko käsivarren tai jalan, verenkierron väliaikaiseen katkaisemiseen. Sellaisenaan RIPC on tunnistettu halvaksi ja helpoksi menetelmäksi suojella potilaita, joille tehdään elektiivinen CABG-leikkaus perioperatiivisilta sydänlihaksen iskeemisiltä vaurioilta. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on tunnistettu kaksi eri aikajaksoa, joissa RIPC käyttää suojaavia vaikutuksia. Klassinen eli "varhainen suojaikkuna" suojaa 1-2 tunnin kuluttua RIPC-ärsykkeestä, kun taas "toinen suojaikkuna" on ilmeinen 12-24 tuntia RIPC:n jälkeen ja kestää 48-72 tuntia. Usean annoksen RIPC:llä voi olla lisäarvoa, koska 7 päivittäistä RIPC-annosta ihmisillä johti suojaan endoteelin toimintahäiriöltä, ja sekä paikalliset että etäiset hyödylliset vaikutukset kestivät jopa 8 päivää viimeisen RIPC-annoksen jälkeen. Tämä voi johtua ensimmäisen ja toisen suojaikkunan yhdistämisen additiivisista tai synergistisista vaikutuksista.

Havaittujen suojaavien vaikutusten taustalla olevat mekanismit ovat kuitenkin edelleen tutkimuksen kohteena. Useita on esitetty, joista tulehdusvasteen heikentäminen on tärkeä ehdokas.

Esimerkiksi viimeaikaiset eläintyöt ovat osoittaneet, että RIPC johtaa proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-a:n ja IL-6:n, vähenemiseen ja anti-inflammatoristen sytokiinien, kuten IL-10:n, lisääntymiseen. Jälkimmäisen tueksi RIPC:n sydäntä suojaavat vaikutukset puuttuivat IL-10-poistohiiristä tai villityypin hiiristä, joita hoidettiin monoklonaalisella vasta-aineella IL-10-reseptoria vastaan. Hypoksian aiheuttaman tekijän (HIF) on osoitettu vaikuttavan merkittävästi tähän RIPC-indusoituun IL-10-vasteeseen.

Adenosiini näyttää olevan RIPC:n anti-inflammatoristen ja kudosta suojaavien vaikutusten päätekijä. In vivo -kyynärvarren mallissa adenosiini ja iskeeminen esikäsittely johtivat molemmat samaan iskemia-reperfuusiovaurion vähenemiseen. Myös eksogeenisen adenosiinin antaminen voi jäljitellä IPC:n suojaavia vaikutuksia, ja adenosiinireseptorin antagonisointi kofeiinilla estää RIPC:n suojaavat vaikutukset ja lisää anti-inflammatorista IL-10-vastetta lipopolysakkaridille (LPS). Mielenkiintoista on, että yksi reiteistä, joilla iskemia-reperfuusio voi lisätä adenosiinitasoja, on CD73:n ylössäätely, joka on riippuvainen edellä mainitusta HIF:stä.

Toinen mahdollinen mekanismi RIPC:n anti-inflammatoristen vaikutusten takana on Toll-like reseptorin (TLR) ligandien vapautuminen, mikä puolestaan ​​indusoi endotoksiinin toleranssin kaltaisen tilan. Endotoksiinin sietokyky on immuunijärjestelmän tulenkestävä tila TLR4-ligandilla LPS:llä altistuksen jälkeen, jolle on tunnusomaista vähentynyt sytokiinituotanto myöhemmän LPS-altistuksen jälkeen. Endotoksiinien sietokyvyn indusoitumisen havaittiin kuitenkin tapahtuvan ei vain LPS-altistuksen jälkeen, vaan myös käyttämällä muita TLR(4)-ligandeja, niin kutsuttua "ristitoleranssia". Mahdollinen ehdokas indusoimaan toleranssia RIPC:ssä on lämpöshokkiproteiini 70 (HSP70), koska ekstrasellulaarisen HSP70:n on osoitettu indusoivan toleranssia LPS:lle monosyyteissä in vitro. Lisäksi rotilla, jotka saivat alaraajojen iskeemistä esihoitoa, HSP70:n ilmentyminen lisääntyi selkäytimessä ja sydänlihaksessa, ja sydänlihassoluissa havaittiin HSP70:n lisääntymistä RIPC:n jälkeen sydänleikkauksen saaneiden imeväisten. Kuitenkin myös muita, vielä tunnistamattomia TLR-ligandeja voi olla mukana.

Edellä mainituista tutkimuksista ilmenee, että RIPC:llä on merkittäviä vaikutuksia immuunivasteeseen. Tätä ei kuitenkaan ole vielä osoitettu systeemisen tulehduksen yhteydessä ihmisillä in vivo. Lisäksi toistuvan RIPC:n oletettujen anti-inflammatoristen vaikutusten ja mahdollisten additiivisten tai synergististen vaikutusten takana olevat mekanismit (jolla yhdistyvät sekä ensimmäinen että toinen suojaikkuna) ovat myös tuntemattomia. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia (toistuvan) iskeemisen esikäsittelyn vaikutuksia ihmisen endotoksemiaan, joka on standardoitu kontrolloitu tulehdusmalli.