Влияние дистанционного ишемического прекондиционирования на воспаление при эндотоксемии человека (RISPENDO)

Хотя иммунная система необходима для выживания, множество заболеваний возникает из-за неадекватной или чрезмерной активации иммунного ответа. Примеры включают широкий спектр аутовоспалительных заболеваний, инфекционные заболевания, такие как сепсис, а также после серьезных операций, таких как шунтирование сердечной артерии, после лучевой терапии при лечении рака или после трансплантации органов. В этих случаях ослабление иммунного ответа может быть полезным.

Концепция ишемического прекондиционирования (ИПК) была впервые описана в 1980-х годах. Murry и его коллеги продемонстрировали защитный эффект предварительного кондиционирования сердца с помощью 4 циклов 5-минутной ишемии на распространенность инфаркта миокарда у собак. Последующие исследования на животных показали тот же защитный эффект на сердце за счет введения циклов ишемии в отдаленные или «удаленные» органы, такие как почки или кишечник. Кроме того, было показано, что этот принцип «дистанционного ишемического предварительного кондиционирования» (RIPC) также эффективен у людей при использовании жгута для временного прекращения кровоснабжения одной из конечностей, руки или ноги. Таким образом, RIPC был признан дешевым и простым методом защиты пациентов, перенесших плановое АКШ, от периоперационного ишемического повреждения миокарда. В недавних исследованиях были определены два разных периода времени, в которых RIPC проявляет свои защитные эффекты. Классическое или «раннее окно защиты» защищает через 1-2 часа после стимула RIPC, в то время как «второе окно защиты» проявляется через 12-24 часа после RIPC и длится 48-72 часа. Многократные дозы RIPC могут иметь дополнительную ценность, поскольку 7 ежедневных доз RIPC у людей приводили к защите от эндотелиальной дисфункции, при этом как местные, так и отдаленные положительные эффекты сохранялись до 8 дней после последней дозы RIPC. Это может быть связано с аддитивным или синергетическим эффектом объединения первого и второго окна защиты.

Однако механизмы, лежащие в основе наблюдаемых защитных эффектов, все еще являются предметом изучения. Было предложено несколько вариантов, из которых ослабление воспалительной реакции является основным кандидатом.

Например, недавняя работа на животных показала, что RIPC приводит к подавлению провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-6, и повышению активности противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10. В подтверждение последнего кардиопротекторные эффекты RIPC отсутствовали у мышей с нокаутом IL-10 или у мышей дикого типа, получавших моноклональные антитела против рецептора IL-10. Было показано, что фактор, индуцируемый гипоксией (HIF), вносит основной вклад в этот RIPC-индуцированный ответ IL-10.

Аденозин, по-видимому, является основным фактором, определяющим противовоспалительные и тканезащитные эффекты RIPC. В модели предплечья in vivo аденозин и ишемическое прекондиционирование приводили к одинаковому снижению ишемически-реперфузионного повреждения. Кроме того, введение экзогенного аденозина может имитировать защитные эффекты IPC, а противодействие рецептору аденозина кофеином блокирует защитные эффекты RIPC и усиливает противовоспалительный ответ IL-10 на липополисахарид (LPS). Интересно, что одним из путей, при котором ишемия-реперфузия может повысить уровень аденозина, является активация CD73, которая зависит от вышеупомянутого HIF.

Другим возможным механизмом противовоспалительного действия RIPC является высвобождение лигандов Toll-подобных рецепторов (TLR), которые, в свою очередь, вызывают состояние, подобное толерантности к эндотоксинам. Толерантность к эндотоксину представляет собой рефрактерное состояние иммунной системы после заражения лигандом TLR4 LPS, характеризующееся снижением продукции цитокинов при последующем заражении LPS. Однако было обнаружено, что индукция толерантности к эндотоксину происходит не только после заражения LPS, но и с использованием других TLR(4)-лигандов, так называемая «перекрестная толерантность». Возможным кандидатом на индукцию толерантности к RIPC является белок теплового шока 70 (HSP70), поскольку было показано, что внеклеточный HSP70 индуцирует толерантность к LPS в моноцитах in vitro. Кроме того, у крыс, получавших ишемическое прекондиционирование нижних конечностей, экспрессия HSP70 была увеличена в спинном мозге и миокарде, а повышение экспрессии HSP70 было обнаружено в кардиомиоцитах после RIPC у младенцев, перенесших операцию на сердце. Однако могут быть вовлечены и другие, еще не идентифицированные лиганды TLR.

Из вышеупомянутых исследований следует, что RIPC оказывает значительное влияние на иммунный ответ. Однако это еще не было продемонстрировано в условиях системного воспаления у людей in vivo. Кроме того, механизмы, лежащие в основе предполагаемых противовоспалительных эффектов и возможных аддитивных или синергетических эффектов повторного RIPC (таким образом, объединяя как первое, так и второе окна защиты), также неизвестны. Это исследование направлено на изучение эффектов (повторяющегося) ишемического прекондиционирования во время эндотоксемии человека, стандартизированной контролируемой модели воспаления.