Påvirkningen av fjern iskemisk prekondisjonering på betennelse under menneskelig endotoksemi (RISPENDO)

Selv om immunsystemet er avgjørende for å overleve, stammer en rekke sykdommer fra upassende eller overdreven aktivering av immunresponsen. Eksempler inkluderer et bredt spekter av autoinflammatoriske sykdommer, infeksjonssykdommer som sepsis, men også etter større kirurgiske inngrep som hjertearterie-bypass-transplantasjon, etter strålebehandling ved behandling av kreft eller etter organtransplantasjon. I disse tilfellene kan demping av immunresponsen være fordelaktig.

Konseptet med iskemisk prekondisjonering (IPC) ble først beskrevet på 1980-tallet. Murry og kolleger viste en beskyttende effekt av å prekondisjonere hjertet med 4 sykluser med 5 minutter lang iskemi på omfanget av hjerteinfarkt i hundehjerter. Oppfølgende dyrestudier viste de samme beskyttende effektene på hjertet ved å introdusere iskemisyklusene til fjerne eller "fjerne" organer som nyrene eller tarmen. Videre ble dette prinsippet om 'remote ischemic preconditioning' (RIPC) også vist å være effektivt hos mennesker ved bruk av en tourniquet for å midlertidig kutte blodtilførselen til en av lemmene, enten en arm eller et ben. Som sådan har RIPC blitt identifisert som en billig og enkel metode for å beskytte pasienter som gjennomgår elektiv CABG-kirurgi mot perioperativ myokardisk iskemisk skade. I nyere studier er to forskjellige tidsrammer der RIPC utøver sine beskyttende effekter blitt identifisert. Det klassiske eller "tidlige beskyttelsesvinduet" beskytter i løpet av 1-2 timer etter RIPC-stimulus, mens et "andre beskyttelsesvindu" er tydelig 12-24 timer etter RIPC og varer i 48-72 timer. Multiple-dose RIPC kan være av tilleggsverdi, ettersom 7 daglige doser av RIPC hos mennesker resulterte i beskyttelse av endotelial dysfunksjon, med både lokale og eksterne fordelaktige effekter som varer i opptil 8 dager etter siste RIPC-dose. Dette kan skyldes additive eller synergistiske effekter av å kombinere det første og andre beskyttelsesvinduet.

Mekanismene bak de observerte beskyttende effektene er imidlertid fortsatt gjenstand for undersøkelser. Flere har blitt fremmet, hvorav demping av betennelsesresponsen er en stor kandidat.

For eksempel har nyere dyrearbeid vist at RIPC resulterer i nedregulering av pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-α og IL-6 og oppregulering av anti-inflammatoriske cytokiner som IL-10. Til støtte for sistnevnte var de kardiobeskyttende effektene av RIPC fraværende i IL-10 knockout-mus eller i villtype-mus behandlet med et monoklonalt antistoff mot IL-10-reseptoren. Hypoksi-induserbar faktor (HIF) har vist seg å være en viktig bidragsyter til denne RIPC-induserte IL-10-responsen.

Adenosin ser ut til å være en viktig determinant for de antiinflammatoriske og vevsbeskyttende effektene av RIPC. I en in vivo underarmsmodell resulterte begge adenosin og iskemisk prekondisjonering i samme reduksjon i iskemi-reperfusjonsskade. Også administrering av eksogent adenosin kan etterligne de beskyttende effektene av IPC, og å motvirke adenosinreseptoren med koffein blokkerer de beskyttende effektene av RIPC og forsterker den antiinflammatoriske IL-10-responsen på lipopolysakkarid (LPS). Interessant nok er en av veiene der iskemi-reperfusjon kan øke adenosinnivåene gjennom oppregulering av CD73, som er avhengig av den nevnte HIF.

En annen mulig mekanisme bak de anti-inflammatoriske effektene av RIPC er frigjøring av Toll-like receptor (TLR) ligander, som igjen induserer en endotoksin toleranse-lignende tilstand. Endotoksintoleranse er en refraktær tilstand av immunsystemet etter utfordring med TLR4-liganden LPS, karakterisert ved redusert cytokinproduksjon ved en påfølgende LPS-utfordring. Imidlertid ble induksjon av endotoksin-toleranse funnet å skje ikke bare etter LPS-utfordring, men også ved bruk av andre TLR(4)-ligander, såkalt "kryss-toleranse". En mulig kandidat til å indusere toleranse i RIPC er varmesjokkprotein 70 (HSP70), ettersom ekstracellulær HSP70 har vist seg å indusere toleranse for LPS i monocytter in vitro. Videre, hos rotter som fikk iskemisk prekondisjonering av underekstremiteten, ble HSP70-ekspresjonen økt i ryggmargen og myokard, og HSP70-oppregulering ble funnet i kardiomyocytter etter RIPC hos spedbarn som gjennomgikk hjertekirurgi. Imidlertid kan andre, men uidentifiserte TLR-ligander også være involvert.

Fra de ovennevnte studiene ser det ut til at RIPC har betydelige effekter på immunresponsen. Imidlertid har dette ennå ikke blitt demonstrert ved systemisk betennelse hos mennesker in vivo. Videre er mekanismene bak de antatte antiinflammatoriske effektene og mulige additive eller synergistiske effekter av gjentatt RIPC (derved kombinerer både det første og andre beskyttelsesvinduet) også ukjente. Denne studien tar sikte på å undersøke effekten av (gjentatt) iskemisk prekondisjonering under menneskelig endotoksemi, en standardisert kontrollert modell av betennelse.