Wpływ warunkowania odległego niedokrwienia na stan zapalny podczas endotoksemii u ludzi (RISPENDO)

Chociaż układ odpornościowy jest niezbędny do przeżycia, różne choroby wynikają z niewłaściwej lub nadmiernej aktywacji odpowiedzi immunologicznej. Przykłady obejmują szeroki zakres chorób autozapalnych, chorób zakaźnych, takich jak posocznica, ale także po poważnych operacjach, takich jak pomostowanie aortalno-sercowe, po radioterapii w leczeniu raka lub po przeszczepie narządu. W takich przypadkach osłabienie odpowiedzi immunologicznej może być korzystne.

Pojęcie niedokrwiennego uwarunkowania wstępnego (IPC) zostało po raz pierwszy opisane w latach 80-tych. Murry i współpracownicy wykazali ochronne działanie wstępnego kondycjonowania serca za pomocą 4 cykli 5-minutowego niedokrwienia na rozległość zawału mięśnia sercowego w sercach psów. Dalsze badania na zwierzętach wykazały ten sam ochronny wpływ na serce, wprowadzając cykle niedokrwienia do odległych lub „odległych” narządów, takich jak nerki lub jelita. Co więcej, wykazano, że ta zasada „zdalnego wstępnego kondycjonowania niedokrwiennego” (RIPC) jest skuteczna u ludzi, gdy stosuje się opaskę uciskową w celu tymczasowego odcięcia dopływu krwi do jednej z kończyn, ręki lub nogi. Jako taka, RIPC została uznana za tanią i łatwą metodę ochrony pacjentów poddawanych planowej operacji CABG przed okołooperacyjnym uszkodzeniem niedokrwiennym mięśnia sercowego. W ostatnich badaniach zidentyfikowano dwa różne ramy czasowe, w których RIPC wywiera swoje działanie ochronne. Klasyczne lub „wczesne okno ochronne” chroni w ciągu 1-2 godzin po bodźcu RIPC, podczas gdy „drugie okno ochronne” jest widoczne 12-24 godzin po RIPC i trwa 48-72 godzin. Wielokrotne dawkowanie RIPC może mieć dodatkową wartość, ponieważ 7 dawek dziennie RIPC u ludzi skutkowało ochroną przed dysfunkcją śródbłonka, przy czym zarówno miejscowe, jak i odległe korzystne efekty utrzymywały się do 8 dni po ostatniej dawce RIPC. Może to być spowodowane addytywnymi lub synergicznymi efektami połączenia pierwszego i drugiego okna ochrony.

Mechanizmy stojące za obserwowanymi efektami ochronnymi są jednak nadal przedmiotem badań. Zaproponowano kilka, z których głównym kandydatem jest osłabienie odpowiedzi zapalnej.

Na przykład ostatnie prace na zwierzętach wykazały, że RIPC skutkuje obniżeniem poziomu cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-6, oraz zwiększeniem poziomu cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Na poparcie tego ostatniego, kardioprotekcyjne działanie RIPC było nieobecne u myszy z nokautem IL-10 lub u myszy typu dzikiego leczonych przeciwciałem monoklonalnym przeciwko receptorowi IL-10. Wykazano, że czynnik indukowany hipoksją (HIF) jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do odpowiedzi IL-10 indukowanej przez RIPC.

Wydaje się, że adenozyna jest głównym wyznacznikiem przeciwzapalnego i ochronnego działania RIPC. W modelu przedramienia in vivo zarówno adenozyna, jak i kondycjonowanie niedokrwienne skutkowały taką samą redukcją urazu niedokrwienno-reperfuzyjnego. Również podawanie egzogennej adenozyny może naśladować ochronne działanie IPC, a antagonizowanie receptora adenozyny kofeiną blokuje ochronne działanie RIPC i nasila przeciwzapalną odpowiedź IL-10 na lipopolisacharyd (LPS). Co ciekawe, jednym ze szlaków, w których niedokrwienie-reperfuzja może zwiększać poziomy adenozyny, jest regulacja w górę CD73, która jest zależna od wspomnianego wcześniej HIF.

Innym możliwym mechanizmem stojącym za przeciwzapalnym działaniem RIPC jest uwalnianie ligandów receptora Toll-podobnego (TLR), które z kolei indukują stan podobny do tolerancji na endotoksyny. Tolerancja na endotoksyny jest stanem oporności układu odpornościowego po prowokacji ligandem TLR4 LPS, charakteryzującym się zmniejszoną produkcją cytokin po kolejnej prowokacji LPS. Stwierdzono jednak, że indukcja tolerancji na endotoksyny występuje nie tylko po prowokacji LPS, ale także przy użyciu innych ligandów TLR(4), tak zwana „tolerancja krzyżowa”. Możliwym kandydatem do wywołania tolerancji w RIPC jest białko szoku cieplnego 70 (HSP70), ponieważ wykazano, że zewnątrzkomórkowy HSP70 indukuje tolerancję na LPS w monocytach in vitro. Ponadto u szczurów poddanych wstępnemu warunkowaniu niedokrwiennemu kończyny dolnej ekspresja HSP70 była zwiększona w rdzeniu kręgowym i mięśniu sercowym, a regulację w górę HSP70 stwierdzono w kardiomiocytach po RIPC u niemowląt poddawanych operacji kardiochirurgicznej. Jednak mogą być również zaangażowane inne, jeszcze niezidentyfikowane ligandy TLR.

Z powyższych badań wynika, że ​​RIPC wywiera znaczący wpływ na odpowiedź immunologiczną. Jednak nie zostało to jeszcze wykazane w warunkach ogólnoustrojowego stanu zapalnego u ludzi in vivo. Ponadto nieznane są również mechanizmy stojące za domniemanymi efektami przeciwzapalnymi i możliwymi addytywnymi lub synergicznymi efektami powtarzanego RIPC (łącząc w ten sposób zarówno pierwsze, jak i drugie okno ochronne). To badanie ma na celu zbadanie wpływu (powtarzającego się) wstępnego przygotowania niedokrwiennego podczas endotoksemii u ludzi, znormalizowanego kontrolowanego modelu zapalenia.