Der Einfluss einer entfernten ischämischen Vorkonditionierung auf die Entzündung während einer Endotoxämie beim Menschen (RISPENDO)

Obwohl das Immunsystem überlebenswichtig ist, entstehen zahlreiche Krankheiten durch eine unangemessene oder übermäßige Aktivierung der Immunantwort. Beispiele hierfür sind eine Vielzahl von autoinflammatorischen Erkrankungen, Infektionskrankheiten wie Sepsis, aber auch nach größeren Operationen wie Herzarterien-Bypass-Operationen, nach Strahlentherapie bei der Krebsbehandlung oder nach Organtransplantationen. In diesen Fällen könnte eine Abschwächung der Immunantwort von Vorteil sein.

Das Konzept der ischämischen Präkonditionierung (IPC) wurde erstmals in den 1980er Jahren beschrieben. Murry und Kollegen zeigten eine schützende Wirkung der Vorkonditionierung des Herzens mit 4 Zyklen 5-minütiger Ischämie auf das Ausmaß des Myokardinfarkts bei Hundeherzen. Nachfolgende Tierversuche zeigten die gleichen schützenden Wirkungen auf das Herz, indem die Ischämiezyklen auf entfernte oder „entfernte“ Organe wie die Niere oder den Darm übertragen wurden. Darüber hinaus hat sich dieses Prinzip der „remote ischämischen Vorkonditionierung“ (RIPC) auch beim Menschen als wirksam erwiesen, wenn ein Tourniquet verwendet wird, um die Blutversorgung einer der Gliedmaßen, entweder eines Arms oder eines Beins, vorübergehend zu unterbrechen. Daher hat sich RIPC als eine kostengünstige und einfache Methode zum Schutz von Patienten, die sich einer elektiven CABG-Operation unterziehen, vor perioperativen myokardialen ischämischen Schäden erwiesen. In neueren Studien wurden zwei unterschiedliche Zeitrahmen identifiziert, in denen RIPC seine schützende Wirkung entfaltet. Das klassische oder „frühe Schutzfenster“ schützt 1–2 Stunden nach dem RIPC-Stimulus, während ein „zweites Schutzfenster“ 12–24 Stunden nach RIPC sichtbar ist und 48–72 Stunden anhält. Mehrfachdosen von RIPC können von zusätzlichem Nutzen sein, da 7 tägliche RIPC-Dosen beim Menschen zum Schutz vor endothelialer Dysfunktion führten, wobei sowohl die lokale als auch die entfernte positive Wirkung bis zu 8 Tage nach der letzten RIPC-Dosis anhielt. Dies könnte auf additive oder synergistische Effekte der Kombination des ersten und zweiten Schutzfensters zurückzuführen sein.

Die Mechanismen hinter den beobachteten Schutzwirkungen sind jedoch noch Gegenstand der Untersuchung. Es wurden mehrere vorgeschlagen, von denen die Abschwächung der Entzündungsreaktion ein wichtiger Kandidat ist.

Jüngste Tierversuche haben beispielsweise gezeigt, dass RIPC zu einer Herunterregulierung entzündungsfördernder Zytokine wie TNF-α und IL-6 und einer Hochregulierung entzündungshemmender Zytokine wie IL-10 führt. Letzteres wird dadurch unterstützt, dass die kardioprotektiven Wirkungen von RIPC bei IL-10-Knockout-Mäusen oder bei Wildtyp-Mäusen, die mit einem monoklonalen Antikörper gegen den IL-10-Rezeptor behandelt wurden, fehlten. Es wurde gezeigt, dass der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF) maßgeblich zu dieser RIPC-induzierten IL-10-Reaktion beiträgt.

Adenosin scheint ein wesentlicher Faktor für die entzündungshemmende und gewebeschützende Wirkung von RIPC zu sein. In einem In-vivo-Unterarmmodell führten sowohl Adenosin als auch die ischämische Vorkonditionierung zu derselben Verringerung der Ischämie-Reperfusionsschädigung. Außerdem kann die Verabreichung von exogenem Adenosin die Schutzwirkung von IPC nachahmen, und die Antagonisierung des Adenosinrezeptors mit Koffein blockiert die Schutzwirkung von RIPC und verstärkt die entzündungshemmende IL-10-Reaktion auf Lipopolysaccharid (LPS). Interessanterweise ist einer der Wege, auf denen Ischämie-Reperfusion den Adenosinspiegel erhöhen kann, die Hochregulierung von CD73, das vom oben genannten HIF abhängt.

Ein weiterer möglicher Mechanismus hinter der entzündungshemmenden Wirkung von RIPC ist die Freisetzung von Toll-like-Rezeptor (TLR)-Liganden, die wiederum einen endotoxintoleranzähnlichen Zustand induzieren. Unter Endotoxintoleranz versteht man einen refraktären Zustand des Immunsystems nach einer Belastung mit dem TLR4-Liganden LPS, der durch eine verminderte Zytokinproduktion bei einer anschließenden LPS-Belastung gekennzeichnet ist. Es wurde jedoch festgestellt, dass die Induktion einer Endotoxintoleranz nicht nur nach LPS-Exposition auftritt, sondern auch bei Verwendung anderer TLR(4)-Liganden, sogenannte „Kreuztoleranz“. Ein möglicher Kandidat für die Induktion einer Toleranz bei RIPC ist das Hitzeschockprotein 70 (HSP70), da gezeigt wurde, dass extrazelluläres HSP70 in vitro eine Toleranz gegenüber LPS in Monozyten induziert. Darüber hinaus war bei Ratten, die eine ischämische Vorkonditionierung der unteren Extremität erhielten, die HSP70-Expression im Rückenmark und Myokard erhöht, und bei Säuglingen, die sich einer Herzoperation unterzogen, wurde nach RIPC eine HSP70-Hochregulation in Kardiomyozyten festgestellt. Allerdings könnten auch andere, noch nicht identifizierte TLR-Liganden beteiligt sein.

Aus den oben genannten Studien geht hervor, dass RIPC erhebliche Auswirkungen auf die Immunantwort hat. Dies konnte jedoch bei systemischen Entzündungen beim Menschen in vivo noch nicht nachgewiesen werden. Darüber hinaus sind auch die Mechanismen hinter den mutmaßlichen entzündungshemmenden Wirkungen und möglichen additiven oder synergistischen Wirkungen wiederholter RIPC (wodurch sowohl das erste als auch das zweite Schutzfenster kombiniert werden) unbekannt. Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen einer (wiederholten) ischämischen Vorkonditionierung während der menschlichen Endotoxämie, einem standardisierten kontrollierten Entzündungsmodell, zu untersuchen.