l'influenza del precondizionamento ischemico remoto sull'infiammazione durante l'endotossiemia umana (RISPENDO)

Sebbene il sistema immunitario sia essenziale per la sopravvivenza, una varietà di malattie ha origine da un'attivazione inappropriata o eccessiva della risposta immunitaria. Gli esempi includono un'ampia gamma di malattie autoinfiammatorie, malattie infettive come la sepsi, ma anche dopo interventi chirurgici importanti come l'innesto di bypass dell'arteria cardiaca, dopo la radioterapia nel trattamento del cancro o dopo il trapianto di organi. In questi casi, l'attenuazione della risposta immunitaria potrebbe essere utile.

Il concetto di precondizionamento ischemico (IPC) è stato descritto per la prima volta negli anni '80. Murry e colleghi hanno mostrato un effetto protettivo del precondizionamento del cuore con 4 cicli di ischemia della durata di 5 minuti sull'entità dell'infarto del miocardio nei cuori dei cani. Studi successivi sugli animali hanno mostrato gli stessi effetti protettivi sul cuore introducendo i cicli di ischemia in organi distanti, o "remoti", come il rene o l'intestino. Inoltre, questo principio di "precondizionamento ischemico remoto" (RIPC) si è dimostrato efficace anche negli esseri umani quando si utilizza un laccio emostatico per interrompere temporaneamente l'afflusso di sangue a uno degli arti, un braccio o una gamba. In quanto tale, RIPC è stato identificato come un metodo economico e facile per proteggere i pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di CABG dal danno ischemico miocardico perioperatorio. In recenti studi sono stati individuati due diversi tempi in cui RIPC esercita i suoi effetti protettivi. La classica o 'finestra di protezione precoce' protegge nelle 1-2 ore successive allo stimolo RIPC mentre una 'seconda finestra di protezione' è evidente 12-24 ore dopo la RIPC e dura 48-72 ore. La RIPC a dose multipla può essere di valore aggiuntivo, poiché 7 dosi giornaliere di RIPC nell'uomo hanno portato alla protezione della disfunzione endoteliale, con effetti benefici sia locali che remoti che durano fino a 8 giorni dopo l'ultima dose di RIPC. Ciò potrebbe essere dovuto agli effetti additivi o sinergici della combinazione della prima e della seconda finestra di protezione.

I meccanismi alla base degli effetti protettivi osservati sono tuttavia ancora oggetto di indagine. Diversi sono stati proposti, di cui l'attenuazione della risposta infiammatoria è un candidato importante.

Ad esempio, un recente lavoro sugli animali ha dimostrato che RIPC provoca una sottoregolazione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α e IL-6 e una sovraregolazione di citochine anti-infiammatorie come IL-10. A sostegno di quest'ultimo, gli effetti cardioprotettivi di RIPC erano assenti nei topi knockout IL-10 o nei topi wild-type trattati con un anticorpo monoclonale contro il recettore IL-10. Il fattore ipossia-inducibile (HIF) ha dimostrato di essere un importante contributo a questa risposta IL-10 indotta da RIPC.

L'adenosina sembra essere un importante determinante degli effetti antinfiammatori e di protezione dei tessuti del RIPC. In un modello di avambraccio in vivo, l'adenosina e il precondizionamento ischemico hanno entrambi portato alla stessa riduzione del danno da ischemia-riperfusione. Inoltre, la somministrazione di adenosina esogena può mimare gli effetti protettivi dell'IPC e l'antagonizzazione del recettore dell'adenosina con la caffeina blocca gli effetti protettivi del RIPC e aumenta la risposta antinfiammatoria dell'IL-10 al lipopolisaccaride (LPS). È interessante notare che uno dei percorsi in cui l'ischemia-riperfusione può aumentare i livelli di adenosina è attraverso la sovraregolazione del CD73, che dipende dal suddetto HIF.

Un altro possibile meccanismo alla base degli effetti antinfiammatori del RIPC è il rilascio di ligandi del recettore Toll-like (TLR), che a loro volta inducono uno stato simile alla tolleranza all'endotossina. La tolleranza all'endotossina è uno stato refrattario del sistema immunitario dopo la sfida con il ligando TLR4 LPS, caratterizzato da una ridotta produzione di citochine su una successiva sfida LPS. Tuttavia, è stato riscontrato che l'induzione della tolleranza all'endotossina si verifica non solo dopo la sfida con LPS, ma anche utilizzando altri ligandi TLR(4), la cosiddetta "tolleranza incrociata". Un possibile candidato per indurre la tolleranza nel RIPC è la proteina da shock termico 70 (HSP70), poiché è stato dimostrato che l'HSP70 extracellulare induce tolleranza all'LPS nei monociti in vitro. Inoltre, nei ratti che ricevevano il precondizionamento ischemico degli arti inferiori, l'espressione di HSP70 era aumentata nel midollo spinale e nel miocardio e la sovraregolazione di HSP70 è stata trovata nei cardiomiociti dopo RIPC nei neonati sottoposti a cardiochirurgia. Tuttavia, potrebbero essere coinvolti anche altri ligandi TLR non ancora identificati.

Dagli studi sopracitati risulta che RIPC esercita effetti significativi sulla risposta immunitaria. Tuttavia, questo non è stato ancora dimostrato nel contesto dell'infiammazione sistemica nell'uomo in vivo. Inoltre, sono sconosciuti anche i meccanismi alla base dei presunti effetti antinfiammatori e dei possibili effetti additivi o sinergici di RIPC ripetuti (combinando così sia la prima che la seconda finestra di protezione). Questo studio mira a indagare gli effetti del precondizionamento ischemico (ripetuto) durante l'endotossiemia umana, un modello controllato standardizzato di infiammazione.