少なくとも1ラインの全身療法が進行した進行性または転移性胆管癌患者におけるASLAN001

胆管癌 (CCA) は、予後不良と現在の治療に対する反応不良を特徴とする胆管上皮から生じる悪性腫瘍です。 胆管系のどの部分にも発生し、疫学的、形態学的、生物学的、臨床的に不均一性のある腫瘍群が含まれます。 最近の医学の進歩にもかかわらず、CCA の長期転帰と再発率は不良です。 外科的切除後の5年生存率は11～40％です。 腫瘍の再発率は 50 ～ 65% と高く、再発までの期間の中央値は 12 ～ 43 か月です。

米国では、明確な根本的な病因がないまま、CCAの発生率と死亡率が過去30年間に増加しました。 唯一の治癒療法は外科的治療です。しかし、これは、発症時および転移時の疾患の段階を考慮すると、多くの患者にとって選択肢ではありません。 診断方法と術前化学療法の改善により、より早期の段階での検出が可能になり、生存率が向上しましたが、予後は依然として好ましくありません。 腫瘍の増殖を減少させ、切除結果を改善し、生存率を高め、再発を減少させることができる治療法は、CCA患者の生活の質に大きな影響を与える可能性があり、緊急に必要とされています。

現在、切除不能な CCA に使用される食品医薬品局 (FDA) 承認の薬剤には、ゲムシタビン、カペシタビン、シスプラチン、オキサリプラチン、フルオロピリミジン (5-フルオロウラシルを含む)、またはこれらの組み合わせが含まれます。 ただし、主に CCA での使用を目的として FDA に承認されたものはありません。 ゲムシタビンとシスプラチンの併用療法は、フルオロピリミジンベースまたは他のゲムシタビンベースのレジメンと合わせて、全米包括的がんネットワークによる切除不能がんのガイドラインの一部です。 現在までに最も効果的な化学療法は、ゲムシタビンとシスプラチンまたはオキサリプラチンの投与であり、現在ではこれが全身療法の標準治療となっています。 この最も効果的な治療法でさえ、全生存期間（ゲムシタビン単独投与患者では11.7か月対8.3か月）と無増悪生存期間（8.4か月対6.5か月）をわずかに増加させるだけであることが判明しています。 CCAに対する二次化学療法としての標準治療は、一次化学療法での進行を超えてさらに化学療法を行うと生存率が向上することを示す特定の治療法に関する重要な証拠がないため不明である。

CCA には、EGFR 変異や HER2 変異など、ErbB ファミリーのメンバーの変異が関与します。 Yang et al 2014 によれば、EGFR は肝内および肝外 CCA の両方で過剰発現されており (それぞれ 30.8% および 20.9%)、肝内症例における独立した予後因子です。 この研究では、HER2 の過剰発現が肝外サンプルのみ (しかもそのうち 4.5% のみ) で見出されましたが、以前の研究では、このタンパク質が肝外腫瘍と肝内の腫瘍の両方に関与していることが示されています。 Settakorn et al (2005) は、HER2 発現が肝内 CCA における高い組織学的悪性度に相関していることを示しました。 キムら。 (2007) HER2 (遺伝子およびタンパク質レベル) は肝外 CCA 患者の約 30% で過剰発現しており、リンパ節転移のある患者の生存の予後因子であることを発見しました。

EGFR、HER2、および HER4 は 1 回膜貫通型糖タンパク質受容体であり、I 型受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーです。 リガンドが結合すると、それらの活性化により細胞内チロシンのホモ二量体化またはヘテロ二量体化とその後のリン酸化が誘導され、細胞の増殖と生存の両方、ひいては癌の発生と進行が引き起こされます。 EGFR 阻害剤と HER2 阻害剤は両方とも、がん治療における臨床効果を実証しています。 両方を同時に阻害することは、さまざまな種類の腫瘍を広範囲に標的とするための新しい治療アプローチとなり、各受容体の選択的阻害より効果的である可能性があります。

ASLAN001 としても知られるバルリチニブは、受容体チロシンキナーゼ上皮成長因子 (EGFR) およびヒト上皮成長因子受容体 2 および 4 (HER2、HER4) の強力な経口活性阻害剤です。 細胞ベースのアッセイでは、バルリチニブは、用量依存的に EGFR、HER2、および HER4 のリン酸化を強力に阻害することが示されています。 HER2 を過剰発現する細胞株では、バルリチニブは HER2 下流エフェクター AKT のリン酸化も阻害しました。

ASLAN は、バルリチニブが EGFR、HER2、HER4 の変異により CCA が生じるためこれらを阻害し、ひいては癌細胞の増殖と発生/進行を阻害すると仮説を立てています。 ASLAN は、バルリチニブはこれらの受容体を同時に阻害することで癌患者に有益となる可能性がある化合物であると考えています。