ASLAN001 у пациентов с прогрессирующей или метастатической холангиокарциномой, прогрессировавших как минимум на 1 линии системной терапии

Холангиокарцинома (ХКА) представляет собой злокачественное новообразование, происходящее из билиарного эпителия, характеризующееся неблагоприятным прогнозом и плохим ответом на современные методы лечения. Возникая в любой части билиарного дерева, он включает группу опухолей с эпидемиологической, морфологической, биологической и клинической гетерогенностью. Несмотря на недавние достижения в области медицины, долгосрочные результаты и частота рецидивов ХКВ неудовлетворительны. Пятилетняя выживаемость после хирургической резекции составляет 11-40%. Частота рецидивов опухоли достигает 50-65% со средним временем до рецидива от 12 до 43 месяцев.

В Соединенных Штатах заболеваемость и смертность от CCA увеличились за последние 30 лет без четких основных этиологических причин. Единственная лечебная терапия — хирургическая; однако это не вариант для многих пациентов, учитывая стадию заболевания при появлении и метастазирование. Несмотря на то, что усовершенствование методов диагностики и неоадъювантная химиотерапия позволили выявлять заболевание на более ранних стадиях и повысить выживаемость, прогноз по-прежнему остается неблагоприятным. Терапия, которая может уменьшить рост опухоли, улучшить результаты резекции, увеличить выживаемость и уменьшить частоту рецидивов, окажет большое влияние на качество жизни пациентов с ОСА и крайне необходима.

В настоящее время одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препараты, используемые при нерезектабельном ОАК, включают гемцитабин, капецитабин, цисплатин, оксалиплатин, фторпиримидины (включая 5-фторурацил) или их комбинацию. Однако ни один из них не одобрен FDA в первую очередь для использования в CCA. Комбинированная терапия гемцитабином и цисплатином, наряду со схемами на основе фторпиримидина или другими схемами на основе гемцитабина, являются частью рекомендаций для нерезектабельного рака Национальной комплексной онкологической сети. На сегодняшний день наиболее эффективным режимом химиотерапии является назначение гемцитабина с цисплатином или оксалиплатином, которые в настоящее время стали стандартом системной терапии. Было обнаружено, что даже это наиболее эффективное лечение лишь незначительно увеличивает общую выживаемость (11,7 мес против 8,3 мес для пациентов, получающих только гемцитабин) и выживаемость без прогрессирования заболевания (8,4 мес против 6,5 мес). Стандартное лечение в качестве химиотерапии второй линии для CCA неясно, поскольку нет существенных доказательств для специфической терапии, которая указывает на то, что дальнейшая химиотерапия после прогрессирования химиотерапии первой линии улучшает выживаемость.

CCA включает мутации членов семейства ErbB, включая мутации EGFR и HER2. EGFR сверхэкспрессирован как во внутрипеченочном, так и во внепеченочном CCA (30,8% и 20,9% соответственно) и является независимым прогностическим фактором во внутрипеченочных случаях, согласно Yang et al 2014. В то время как это исследование обнаружило сверхэкспрессию HER2 исключительно во внепеченочных образцах (и только в 4,5% из них), предыдущие исследования выявили участие этого белка как во внепеченочных, так и во внутрипеченочных опухолях. Settakorn et al (2005) показали, что экспрессия HER2 коррелирует с высокой гистологической степенью внутрипеченочной ОСА. Ким и др. (2007) обнаружили, что HER2 (уровни генов и белков) избыточно экспрессируется примерно у 30% пациентов с внепеченочным ОСА и является прогностическим фактором выживания у пациентов с метастазами в лимфатические узлы.

EGFR, HER2 и HER4 представляют собой однопроходные трансмембранные гликопротеиновые рецепторы, члены семейства рецепторных тирозинкиназ I типа. После связывания лиганда их активация индуцирует гомо- или гетеродимеризацию и последующее фосфорилирование внутриклеточных тирозинов, что приводит как к пролиферации, так и к выживанию клеток и, следовательно, к развитию и прогрессированию рака. Ингибиторы EGFR и HER2 продемонстрировали клиническую эффективность при лечении рака. Одновременное ингибирование обоих представляет собой новый терапевтический подход для широкого воздействия на различные типы опухолей, который может быть более эффективным, чем селективное ингибирование каждого рецептора.

Варлитиниб, также известный как ASLAN001, является мощным перорально активным ингибитором рецептора тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGFR) и рецепторов 2 и 4 эпидермального фактора роста человека (HER2, HER4). В клеточных исследованиях было показано, что варлитиниб сильно ингибирует фосфорилирование EGFR, HER2 и HER4 дозозависимым образом. В клеточных линиях со сверхэкспрессией HER2 варлитиниб также ингибировал фосфорилирование нижестоящего эффектора HER2 AKT.

ASLAN предполагает, что варлитиниб будет ингибировать EGFR, HER2, HER4, поскольку их мутации приводят к CCA, тем самым, в свою очередь, подавляя рост раковых клеток и их развитие/прогрессирование. ASLAN считает, что варлитиниб является соединением, которое может быть полезным для больных раком за счет одновременного ингибирования этих рецепторов.