ASLAN001 in pazienti con colangiocarcinoma avanzato o metastatico che sono progrediti con almeno 1 linea di terapia sistemica

Il colangiocarcinoma (CCA) è un tumore maligno derivante dall'epitelio biliare caratterizzato da prognosi sfavorevole e scarsa risposta ai trattamenti attuali. Emergendo in qualsiasi porzione dell'albero biliare, comprende un gruppo di tumori con eterogeneità epidemiologica, morfologica, biologica e clinica. Nonostante i recenti progressi della medicina, i risultati a lungo termine e i tassi di recidiva per il CCA sono scarsi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione chirurgica è dell'11-40%. I tassi di recidiva tumorale raggiungono il 50-65%, con un tempo medio di recidiva compreso tra 12 e 43 mesi.

Negli Stati Uniti, l'incidenza e la mortalità del CCA sono aumentate negli ultimi 30 anni senza chiari motivi eziologici sottostanti. L'unica terapia curativa è chirurgica; tuttavia questa non è un'opzione per molti pazienti dato lo stadio della malattia alla presentazione e alla metastasi. Sebbene i miglioramenti nelle modalità diagnostiche e nella chemioterapia neoadiuvante abbiano consentito il rilevamento in fasi precedenti e maggiori tassi di sopravvivenza, la prognosi è ancora sfavorevole. Le terapie che possono ridurre la crescita del tumore, migliorare i risultati della resezione, aumentare i tassi di sopravvivenza e ridurre le recidive avrebbero un grande impatto sulla qualità della vita dei pazienti con CCA e sono urgentemente necessarie.

Attualmente, gli agenti approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) utilizzati nel CCA non resecabile includono gemcitabina, capecitabina, cisplatino, oxaliplatino, fluoropirimidine (incluso 5-fluorouracile) o una combinazione di questi. Tuttavia, nessuno è approvato dalla FDA principalmente per l'uso specifico in CCA. La terapia combinata con gemcitabina e cisplatino, insieme a regimi a base di fluoropirimidina o altri regimi a base di gemcitabina, fanno parte delle linee guida per il cancro non resecabile secondo il National Comprehensive Cancer Network. Ad oggi, il regime chemioterapico più efficace è la somministrazione di gemcitabina con cisplatino o oxaliplatino, che sono ormai diventati lo standard di cura per la terapia sistemica. È stato riscontrato che anche questo trattamento più efficace aumenta solo modestamente la sopravvivenza globale (11,7 mesi vs 8,3 mesi per i pazienti trattati con sola gemcitabina) e la sopravvivenza libera da progressione (8,4 vs 6,5 mesi). Il trattamento standard come chemioterapia di seconda linea per CCA non è chiaro in quanto non vi sono prove significative per una terapia specifica che indichi che un'ulteriore chemioterapia oltre la progressione della chemioterapia di prima linea migliora la sopravvivenza.

CCA coinvolge mutazioni nei membri della famiglia ErbB, comprese le mutazioni EGFR e HER2. L'EGFR è sovraespresso sia nel CCA intraepatico che extraepatico (rispettivamente 30,8% e 20,9%) ed è un fattore prognostico indipendente nei casi intraepatici, secondo Yang et al 2014. Sebbene questo studio abbia rilevato la sovraespressione di HER2 esclusivamente nei campioni extraepatici (e solo nel 4,5% di questi), studi precedenti hanno implicato questa proteina nei tumori sia extra che intraepatici. Settakorn et al (2005) hanno mostrato che l'espressione di HER2 è correlata con un alto grado istologico nel CCA intraepatico. Kim et al. (2007) hanno scoperto che HER2 (livelli genici e proteici) è sovraespresso in circa il 30% dei pazienti con CCA extraepatico ed è un fattore prognostico per la sopravvivenza in quelli con metastasi linfonodali.

EGFR, HER2 e HER4 sono recettori della glicoproteina transmembrana a singolo passaggio, membri della famiglia dei recettori tirosin-chinasici di tipo I. Dopo il legame del ligando, la loro attivazione induce l'omo o eterodimerizzazione e la successiva fosforilazione delle tirosine intracellulari, che portano sia alla proliferazione cellulare che alla sopravvivenza e quindi allo sviluppo e alla progressione del cancro. Gli inibitori di EGFR e HER2 hanno entrambi dimostrato efficacia clinica nel trattamento del cancro. L'inibizione simultanea di entrambi rappresenta un nuovo approccio terapeutico per colpire ampiamente diversi tipi di tumore che possono essere più efficaci dell'inibizione selettiva di ciascun recettore.

Varlitinib, noto anche come ASLAN001, è un potente inibitore attivo per via orale del recettore tirosina chinasi del fattore di crescita epidermico (EGFR) e dei recettori 2 e 4 del fattore di crescita epidermico umano (HER2, HER4). Nei test cellulari, varlitinib ha dimostrato di inibire potentemente la fosforilazione di EGFR, HER2 e HER4 in modo dose-dipendente. Nelle linee cellulari che sovraesprimono HER2, varlitinib ha anche inibito la fosforilazione dell'effettore a valle di HER2 AKT.

ASLAN ipotizza che varlitinib inibirà EGFR, HER2, HER4 poiché le loro mutazioni provocano CCA, inibendo così a sua volta la crescita delle cellule cancerose e lo sviluppo/la progressione. ASLAN ritiene che varlitinib sia un composto che può essere utile per i pazienti affetti da cancro mediante l'inibizione simultanea di questi recettori.