ASLAN001 em pacientes com colangiocarcinoma avançado ou metastático que progrediram em pelo menos 1 linha de terapia sistêmica

O colangiocarcinoma (CCA) é uma neoplasia maligna com origem no epitélio biliar caracterizada por mau prognóstico e má resposta aos tratamentos atuais. Emergindo em qualquer porção da árvore biliar, inclui um grupo de tumores com heterogeneidade epidemiológica, morfológica, biológica e clínica. Apesar dos recentes avanços médicos, os resultados a longo prazo e as taxas de recorrência para CCA são pobres. A taxa de sobrevivência de 5 anos após a ressecção cirúrgica é de 11-40%. As taxas de recorrência do tumor são tão altas quanto 50-65%, com um tempo médio de recorrência entre 12-43 meses.

Nos Estados Unidos, a incidência e a mortalidade da CCA aumentaram nos últimos 30 anos sem razões etiológicas subjacentes claras. A única terapia curativa é cirúrgica; no entanto, esta não é uma opção para muitos pacientes devido ao estágio da doença na apresentação e metástase. Embora as melhorias nas modalidades de diagnóstico e na quimioterapia neoadjuvante tenham permitido a detecção em estágios mais precoces e maiores taxas de sobrevida, o prognóstico ainda é desfavorável. Terapias que podem diminuir o crescimento do tumor, melhorar os resultados da ressecção, aumentar as taxas de sobrevida e diminuir a recorrência teriam um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes com CCA e são urgentemente necessárias.

Atualmente, os agentes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) usados ​​em CCA irressecável incluem gencitabina, capecitabina, cisplatina, oxaliplatina, fluoropirimidinas (incluindo 5-fluorouracil) ou uma combinação destes. No entanto, nenhum é aprovado pela FDA principalmente para uso em CCA especificamente. A terapia combinada de gencitabina e cisplatina, juntamente com regimes baseados em fluoropirimidina ou outros baseados em gencitabina, fazem parte das diretrizes para câncer irressecável da National Comprehensive Cancer Network. Até o momento, o regime quimioterápico mais eficaz é a administração de gencitabina com cisplatina ou oxaliplatina, que agora se tornaram o padrão de tratamento para terapia sistêmica. Mesmo este tratamento mais eficaz demonstrou aumentar apenas modestamente a sobrevida global (11,7 meses versus 8,3 meses para pacientes recebendo gencitabina isoladamente) e a sobrevida livre de progressão (8,4 versus 6,5 meses). O tratamento padrão como quimioterapia de segunda linha para CCA não é claro, pois não há evidências significativas para terapia específica que indique que quimioterapia adicional além da progressão da quimioterapia de primeira linha melhora a sobrevida.

CCA envolve mutações em membros da família ErbB, incluindo mutações EGFR e HER2. O EGFR é superexpresso tanto na CCA intra-hepática quanto na extra-hepática (30,8% e 20,9%, respectivamente) e é um fator prognóstico independente em casos intra-hepáticos, de acordo com Yang et al 2014. Embora este estudo tenha encontrado superexpressão de HER2 exclusivamente em amostras extra-hepáticas (e apenas em 4,5% delas), estudos anteriores implicaram essa proteína em tumores extra e intra-hepáticos. Settakorn et al (2005) mostraram que a expressão de HER2 está correlacionada com alto grau histológico na CCA intra-hepática. Kim e outros. (2007) descobriram que HER2 (níveis de gene e proteína) são superexpressos em aproximadamente 30% dos pacientes extra-hepáticos com CCA e é um fator prognóstico de sobrevivência naqueles com metástases linfonodais.

EGFR, HER2 e HER4 são receptores de glicoproteína transmembrana de passagem única, membros da família tirosina quinase de receptores tipo I. Após a ligação do ligante, sua ativação induz a homo ou heterodimerização e subsequente fosforilação de tirosinas intracelulares, que levam à proliferação e sobrevivência celular e, portanto, ao desenvolvimento e progressão do câncer. Os inibidores de EGFR e HER2 demonstraram eficácia clínica no tratamento do câncer. A inibição simultânea de ambos representa uma nova abordagem terapêutica para atingir amplamente diferentes tipos de tumores que podem ser mais eficazes do que a inibição seletiva de cada receptor.

O varlitinibe, também conhecido como ASLAN001, é um potente inibidor oral ativo do fator de crescimento epidérmico receptor tirosina quinase (EGFR) e dos receptores 2 e 4 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2, HER4). Em ensaios baseados em células, o varlitinib demonstrou inibir de forma potente a fosforilação de EGFR, HER2 e HER4 de uma forma dose-dependente. Em linhagens celulares que superexpressam HER2, varlitinibe também inibiu a fosforilação do efetor AKT a jusante de HER2.

ASLAN levanta a hipótese de que o varlitinibe irá inibir EGFR, HER2, HER4, pois suas mutações resultam em CCA, inibindo assim, por sua vez, o crescimento de células cancerígenas e o desenvolvimento/progressão. A ASLAN acredita que o varlitinibe é um composto que pode ser benéfico para pacientes com câncer pela inibição simultânea desses receptores.