ASLAN001 u pacientů s pokročilým nebo metastatickým cholangiokarcinomem, kteří progredovali alespoň v 1 linii systémové terapie

Cholangiokarcinom (CCA) je malignita vycházející ze žlučového epitelu charakterizovaná špatnou prognózou a špatnou odpovědí na současnou léčbu. Vzniká v jakékoli části žlučového stromu a zahrnuje skupinu nádorů s epidemiologickou, morfologickou, biologickou a klinickou heterogenitou. Navzdory nedávným lékařským pokrokům jsou dlouhodobé výsledky a míra recidivy CCA špatné. Pětileté přežití po chirurgické resekci je 11–40 %. Míra recidivy nádoru je až 50–65 %, s mediánem doby do recidivy mezi 12–43 měsíci.

Ve Spojených státech se incidence a mortalita CCA za posledních 30 let zvýšila bez jasných základních etiologických důvodů. Jedinou léčebnou terapií je chirurgická; toto však pro mnoho pacientů není možné vzhledem ke stadiu onemocnění při prezentaci a metastáze. Zatímco zlepšení diagnostických modalit a neoadjuvantní chemoterapie umožnily detekci v časnějších stádiích a vyšší míru přežití, prognóza je stále nepříznivá. Terapie, které mohou snížit růst nádoru, zlepšit výsledky resekce, zvýšit míru přežití a snížit recidivu, by měly velký dopad na kvalitu života pacientů s CCA a jsou naléhavě potřebné.

V současné době mezi látky schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) používané v neresekovatelné CCA patří gemcitabin, kapecitabin, cisplatina, oxaliplatina, fluoropyrimidiny (včetně 5-fluorouracilu) nebo jejich kombinace. Žádný však není schválen FDA primárně pro použití v CCA. Kombinovaná léčba gemcitabinem a cisplatinou spolu s fluoropyrimidinovými nebo jinými režimy na bázi gemcitabinu jsou součástí doporučených postupů pro neoperabilní karcinom podle National Comprehensive Cancer Network. Dosud nejúčinnějším chemoterapeutickým režimem je podávání gemcitabinu s cisplatinou nebo oxaliplatinou, které se nyní staly standardem systémové léčby. Bylo zjištěno, že i tato nejúčinnější léčba pouze mírně zvyšuje celkové přežití (11,7 měsíce oproti 8,3 měsíce u pacientů užívajících samotný gemcitabin) a přežití bez progrese (8,4 oproti 6,5 měsíce). Standardní léčba jako chemoterapie druhé linie pro CCA je nejasná, protože neexistují žádné významné důkazy pro specifickou terapii, které by naznačovaly, že další chemoterapie po progresi chemoterapie první linie zlepšuje přežití.

CCA zahrnuje mutace u členů rodiny ErbB, včetně mutací EGFR a HER2. EGFR je nadměrně exprimován v intrahepatální i extrahepatální CCA (30,8 %, respektive 20,9 %) a je nezávislým prognostickým faktorem v intrahepatálních případech, podle Yang et al 2014. Zatímco tato studie zjistila nadměrnou expresi HER2 výhradně v extrahepatálních vzorcích (a pouze ve 4,5 % z nich), předchozí studie implikovaly tento protein jak u extrahepatálních, tak u intrahepatálních nádorů. Settakorn et al (2005) prokázali, že exprese HER2 koreluje s vysokým histologickým stupněm u intrahepatální CCA. Kim a kol. (2007) zjistili, že HER2 (hladiny genu a proteinu) jsou nadměrně exprimovány u přibližně 30 % pacientů s extrahepatální CCA a je prognostickým faktorem pro přežití u pacientů s metastázami do lymfatických uzlin.

EGFR, HER2 a HER4 jsou jednoprůchodové transmembránové glykoproteinové receptory, členové rodiny receptorových tyrosinkináz typu I. Po navázání ligandu jejich aktivace indukuje homo- nebo heterodimerizaci a následnou fosforylaci intracelulárních tyrosinů, které vedou jak k buněčné proliferaci, tak k přežití, a tím k rozvoji a progresi rakoviny. Oba inhibitory EGFR a HER2 prokázaly klinickou účinnost při léčbě rakoviny. Současná inhibice obou představuje nový terapeutický přístup pro široké zacílení na různé typy nádorů, který může být účinnější než selektivní inhibice každého receptoru.

Varlitinib, také známý jako ASLAN001, je účinný, perorálně aktivní inhibitor receptorových tyrosinkináz epidermálního růstového faktoru (EGFR) a receptorů 2 a 4 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2, HER4). V testech založených na buňkách se ukázalo, že varlitinib silně inhibuje fosforylaci EGFR, HER2 a HER4 způsobem závislým na dávce. V buněčných liniích nadměrně exprimujících HER2 varlitinib také inhiboval fosforylaci HER2 downstream efektoru AKT.

ASLAN předpokládá, že varlitinib bude inhibovat EGFR, HER2, HER4, protože jejich mutace vede k CCA, a tím následně inhibuje růst rakovinných buněk a vývoj/progresi. ASLAN se domnívá, že varlitinib je sloučenina, která může být prospěšná pacientům s rakovinou tím, že současně inhibuje tyto receptory.