ASLAN001 hos pasienter med avansert eller metastatisk kolangiokarsinom som utviklet seg på minst 1 linje med systemisk terapi

Cholangiocarcinoma (CCA) er en malignitet som oppstår fra galleepitelet preget av dårlig prognose og dårlig respons på gjeldende behandlinger. Det dukker opp ved hvilken som helst del av galletreet, og inkluderer en gruppe svulster med epidemiologisk, morfologisk, biologisk og klinisk heterogenitet. Til tross for nylige medisinske fremskritt, er de langsiktige resultatene og tilbakefallsratene for CCA dårlige. 5-års overlevelsesraten etter kirurgisk reseksjon er 11-40 %. Forekomsten av tumorresidiv er så høy som 50-65 %, med en median tid til tilbakefall mellom 12-43 måneder.

I USA har forekomsten og dødeligheten av CCA økt de siste 30 årene uten klare underliggende etiologiske årsaker. Den eneste kurative terapien er kirurgisk; Dette er imidlertid ikke et alternativ for mange pasienter gitt sykdomsstadiet ved presentasjon og metastasering. Mens forbedringer i diagnostiske modaliteter og neoadjuvant kjemoterapi har muliggjort påvisning på tidligere stadier og høyere overlevelsesrater, er prognosen fortsatt ugunstig. Terapi som kan redusere svulstvekst, forbedre reseksjonsresultater, øke overlevelsesraten og redusere tilbakefall vil ha stor innvirkning på livskvaliteten til CCA-pasienter og er et presserende behov.

For øyeblikket inkluderer Food and Drug Administration (FDA)-godkjente midler som brukes i uoperabel CCA, gemcitabin, capecitabin, cisplatin, oksaliplatin, fluoropyrimidiner (inkludert 5-fluorouracil), eller en kombinasjon av disse. Ingen er imidlertid FDA-godkjent primært for bruk i CCA spesifikt. Kombinasjonsbehandling med gemcitabin og cisplatin, sammen med fluoropyrimidin-baserte eller andre gemcitabin-baserte regimer er en del av retningslinjene for ikke-opererbar kreft i henhold til National Comprehensive Cancer Network. Til dags dato er det mest effektive kjemoterapiregimet administrering av gemcitabin med cisplatin eller oksaliplatin, som nå har blitt standardbehandlingen for systemisk terapi. Selv denne mest effektive behandlingen har vist seg å bare øke den totale overlevelsen moderat (11,7 måneder mot 8,3 måneder for pasienter som får gemcitabin alene) og progresjonsfri overlevelse (8,4 mot 6,5 måneder). Standardbehandling som andrelinjekjemoterapi for CCA er uklar da det ikke er signifikante bevis for spesifikk terapi som indikerer at ytterligere kjemoterapi utover progresjon på førstelinjekjemoterapi forbedrer overlevelsen.

CCA involverer mutasjoner i medlemmer av ErbB-familien, inkludert EGFR- og HER2-mutasjoner. EGFR er overuttrykt i både intrahepatisk og ekstrahepatisk CCA (henholdsvis 30,8 % og 20,9 %) og er en uavhengig prognostisk faktor i intrahepatiske tilfeller, ifølge Yang et al 2014. Mens denne studien fant overekspresjon av HER2 utelukkende i ekstrahepatiske prøver (og bare i 4,5 % av disse), har tidligere studier implisert dette proteinet i både ekstra- og intrahepatiske svulster. Settakorn et al (2005) viste at HER2-ekspresjon er korrelert med høy histologisk karakter ved intrahepatisk CCA. Kim et al. (2007) fant HER2 (gen- og proteinnivåer) er overuttrykt hos omtrent 30 % av ekstrahepatiske CCA-pasienter og er en prognostisk faktor for overlevelse hos de med lymfeknutemetastase.

EGFR, HER2 og HER4 er enkeltpassasje transmembrane glykoproteinreseptorer, medlemmer av type I reseptor tyrosinkinasefamilien. Ved ligandbinding induserer aktiveringen deres homo- eller heterodimerisering og påfølgende fosforylering av intracellulære tyrosiner, noe som fører til både celleproliferasjon og overlevelse og derfor kreftutvikling og progresjon. EGFR- og HER2-hemmere har begge vist klinisk effekt i kreftbehandling. Den samtidige inhiberingen av begge representerer en ny terapeutisk tilnærming for bredt målretting av ulike tumortyper som kan være mer effektive enn selektiv hemming av hver reseptor.

Varlitinib, også kjent som ASLAN001, er en potent, oral aktiv hemmer av reseptoren tyrosinkinaser epidermal vekstfaktor (EGFR) og human epidermal vekstfaktor reseptor 2 og 4 (HER2, HER4). I cellebaserte analyser har varlitinib vist seg å kraftig hemme fosforyleringen av EGFR, HER2 og HER4 på en doseavhengig måte. I cellelinjer som overuttrykker HER2, hemmet varlitinib også fosforyleringen av HER2 nedstrøms effektor AKT.

ASLAN antar at varlitinib vil hemme EGFR, HER2, HER4 ettersom mutasjonene deres resulterer i CCA, og dermed i sin tur hemme veksten av kreftceller og utvikling/progresjon. ASLAN mener at varlitinib er en forbindelse som kan være gunstig for pasienter med kreft ved samtidig hemming av disse reseptorene.