최소 1종의 전신 요법으로 진행된 진행성 또는 전이성 담관암 환자의 ASLAN001

담관암(CCA)은 예후가 좋지 않고 현재 치료에 대한 반응이 좋지 않은 담도 상피에서 발생하는 악성 종양입니다. 담도 계통의 어느 부분에서나 나타나며 역학적, 형태학적, 생물학적 및 임상적 이질성을 가진 종양 그룹을 포함합니다. 최근 의학 발전에도 불구하고 CCA의 장기 결과와 재발률은 좋지 않습니다. 수술적 절제 후 5년 생존율은 11-40%입니다. 종양 재발률은 50-65%로 높으며 평균 재발 기간은 12-43개월입니다.

미국에서 CCA의 발병률과 사망률은 명확한 근본적인 병인학적 이유 없이 지난 30년 동안 증가했습니다. 유일한 치료 요법은 수술입니다. 그러나 이것은 제시 및 전이에서 질병의 단계를 주어진 많은 환자를 위한 선택권이 아닙니다. 진단 양식과 선행 화학 요법의 개선으로 초기 단계에서 발견하고 생존율을 높일 수 있었지만 예후는 여전히 바람직하지 않습니다. 종양 성장을 줄이고, 절제 결과를 개선하고, 생존율을 높이고, 재발을 줄일 수 있는 치료법은 CCA 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미칠 것이며 시급히 필요합니다.

현재 절제 불가능한 CCA에 사용되는 식품의약국(FDA) 승인 제제에는 젬시타빈, 카페시타빈, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 플루오로피리미딘(5-플루오로우라실 포함) 또는 이들의 조합이 포함됩니다. 그러나 특별히 CCA에 주로 사용하도록 FDA 승인을 받은 것은 없습니다. 플루오로피리미딘 기반 또는 기타 젬시타빈 기반 요법과 함께 젬시타빈 및 시스플라틴 병용 요법은 국립 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network)에 따라 절제 불가능한 암에 대한 지침의 일부입니다. 현재까지 가장 효과적인 화학요법은 젬시타빈을 시스플라틴 또는 옥살리플라틴과 함께 투여하는 것으로, 이는 이제 전신 요법의 표준 치료법이 되었습니다. 이 가장 효과적인 치료조차도 전체 생존(젬시타빈 단독 투여 환자의 경우 11.7개월 대 8.3개월) 및 무진행 생존(8.4개월 대 6.5개월)을 약간만 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. CCA에 대한 2차 화학요법으로서의 표준 치료는 1차 화학요법의 진행을 넘어서는 추가 화학요법이 생존을 향상시킨다는 것을 나타내는 특정 요법에 대한 유의미한 증거가 없기 때문에 불분명합니다.

CCA는 EGFR 및 HER2 돌연변이를 포함하여 ErbB 계열 구성원의 돌연변이를 포함합니다. EGFR은 간내 및 간외 CCA 모두에서 과발현되며(각각 30.8% 및 20.9%) 간내 사례에서 독립적인 예후 인자입니다(Yang et al 2014). 이 연구에서 간외 샘플에서만 HER2의 과발현이 발견되었지만(이 중 4.5%에서만), 이전 연구에서는 이 단백질이 간외 종양과 간내 종양 모두에 관련되어 있음을 시사했습니다. Settakorn 등(2005)은 HER2 발현이 간내 CCA의 높은 조직학적 등급과 상관관계가 있음을 보여주었습니다. Kim et al. (2007)은 HER2(유전자 및 단백질 수준)가 간외 CCA 환자의 약 30%에서 과발현되고 림프절 전이가 있는 환자의 생존에 대한 예후 인자임을 발견했습니다.

EGFR, HER2 및 HER4는 유형 I 수용체 티로신 키나아제 계열의 구성원인 단일 통과 막관통 당단백질 수용체입니다. 리간드 결합 시, 이들의 활성화는 동종이량체 또는 이종이량체화를 유도하고 이어서 세포 내 티로신의 인산화를 유도하여 세포 증식과 생존, 따라서 암 발생 및 진행을 유도합니다. EGFR 및 HER2 억제제는 모두 암 치료에서 임상적 효능을 입증했습니다. 둘 다의 동시 억제는 각 수용체의 선택적 억제보다 더 효과적일 수 있는 다양한 종양 유형을 광범위하게 표적화하기 위한 새로운 치료 접근법을 나타냅니다.

ASLAN001로도 알려진 바를리티닙은 수용체 티로신 키나아제 표피 성장 인자(EGFR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 및 4(HER2, HER4)의 강력한 경구 활성 억제제입니다. 세포 기반 분석에서 varlitinib은 EGFR, HER2 및 HER4의 인산화를 용량 의존적으로 강력하게 억제하는 것으로 나타났습니다. HER2를 과발현하는 세포주에서 varlitinib은 또한 HER2 다운스트림 이펙터 AKT의 인산화를 억제했습니다.

ASLAN은 돌연변이로 인해 CCA가 발생하여 EGFR, HER2, HER4를 억제하여 결과적으로 암 세포의 성장 및 발달/진행을 억제할 것이라는 가설을 세웠습니다. ASLAN은 varlitinib이 이러한 수용체를 동시에 억제함으로써 암 환자에게 도움이 될 수 있는 화합물이라고 생각합니다.