ASLAN001 在至少接受 1 线全身治疗后进展的晚期或转移性胆管癌患者中的应用

胆管癌 (CCA) 是一种起源于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，其特征是预后不良，对目前的治疗反应不佳。 它出现在胆道树的任何部分，包括一组具有流行病学、形态学、生物学和临床异质性的肿瘤。 尽管最近医学取得了进步，但 CCA 的长期结果和复发率很差。 手术切除后的 5 年生存率为 11-40%。 肿瘤复发率高达 50-65%，中位复发时间为 12-43 个月。

在美国，CCA 的发病率和死亡率在过去 30 年中有所增加，但没有明确的潜在病因。 唯一的治疗方法是手术；然而，考虑到疾病的就诊和转移阶段，这对于许多患者来说不是一个选择。 虽然诊断方式和新辅助化疗的改进允许在早期阶段进行检测并提高存活率，但预后仍然不利。 能够减少肿瘤生长、改善切除结果、提高生存率和减少复发的疗法将对 CCA 患者的生活质量产生重大影响，因此迫切需要。

目前，食品和药物管理局 (FDA) 批准用于不可切除的 CCA 的药物包括吉西他滨、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、氟嘧啶（包括 5-氟尿嘧啶）或这些药物的组合。 然而，没有一个是 FDA 批准主要用于 CCA 的。 根据国家综合癌症网络，吉西他滨和顺铂联合疗法，以及基于氟嘧啶或其他基于吉西他滨的方案是不可切除癌症指南的一部分。 迄今为止，最有效的化疗方案是吉西他滨联合顺铂或奥沙利铂，现已成为全身治疗的标准疗法。 即使是这种最有效的治疗也被发现只能适度增加总生存期（11.7 个月对单独接受吉西他滨的患者的 8.3 个月）和无进展生存期（8.4 对 6.5 个月）。 作为 CCA 的二线化疗的标准治疗尚不清楚，因为没有明确的特异性治疗证据表明一线化疗进展后的进一步化疗可提高生存率。

CCA 涉及 ErbB 家族成员的突变，包括 EGFR 和 HER2 突变。 EGFR 在肝内和肝外 CCA 中均过表达（分别为 30.8% 和 20.9%），并且是肝内病例的独立预后因素，Yang 等人 2014。 虽然这项研究仅在肝外样本中发现了 HER2 过表达（并且仅在其中的 4.5% 中），但之前的研究表明这种蛋白质在肝外和肝内肿瘤中都有作用。 Settakorn 等人 (2005) 表明 HER2 表达与肝内 CCA 的高组织学分级相关。 金等人。 (2007) 发现 HER2（基因和蛋白质水平）在大约 30% 的肝外 CCA 患者中过度表达，并且是淋巴结转移患者生存的预后因素。

EGFR、HER2 和 HER4 是单程跨膜糖蛋白受体，是 I 型受体酪氨酸激酶家族的成员。 在配体结合后，它们的激活会诱导细胞内酪氨酸的同二聚化或异二聚化以及随后的磷酸化，这会导致细胞增殖和存活，从而导致癌症的发展和进展。 EGFR 和 HER2 抑制剂均已证明在癌症治疗中具有临床疗效。 同时抑制两者代表了一种广泛靶向不同肿瘤类型的新治疗方法，可能比选择性抑制每种受体更有效。

Varlitinib，也称为 ASLAN001，是受体酪氨酸激酶表皮生长因子 (EGFR) 和人表皮生长因子受体 2 和 4（HER2、HER4）的强效口服活性抑制剂。 在基于细胞的测定中，已显示 varlitinib 以剂量依赖性方式有效抑制 EGFR、HER2 和 HER4 的磷酸化。 在过表达 HER2 的细胞系中，varlitinib 还抑制 HER2 下游效应子 AKT 的磷酸化。

ASLAN 假设 varlitinib 会抑制 EGFR、HER2、HER4，因为它们的突变导致 CCA，从而抑制癌细胞的生长和发展/进展。亚狮康认为，varlitinib 是一种可能通过同时抑制这些受体而对癌症患者有益的化合物。