ASLAN001 hos patienter med avanceret eller metastatisk cholangiocarcinom, som udviklede sig på mindst 1 linje af systemisk terapi

Cholangiocarcinom (CCA) er en malignitet, der opstår fra galdeepitelet, karakteriseret ved dårlig prognose og dårlig respons på nuværende behandlinger. Den opstår ved enhver del af galdetræet og inkluderer en gruppe af tumorer med epidemiologisk, morfologisk, biologisk og klinisk heterogenitet. På trods af de seneste medicinske fremskridt er de langsigtede resultater og gentagelsesraten for CCA dårlige. 5-års overlevelsesraten efter kirurgisk resektion er 11-40%. Hyppigheden af ​​tumortilbagefald er så høj som 50-65%, med en median tid til tilbagefald mellem 12-43 måneder.

I USA er forekomsten og dødeligheden af ​​CCA steget i løbet af de sidste 30 år uden klare underliggende ætiologiske årsager. Den eneste helbredende terapi er kirurgisk; dette er dog ikke en mulighed for mange patienter i betragtning af sygdommens stadium ved præsentation og metastasering. Mens forbedringer i diagnostiske modaliteter og neoadjuverende kemoterapi har muliggjort påvisning på tidligere stadier og højere overlevelsesrater, er prognosen stadig ugunstig. Terapi, der kan mindske tumorvækst, forbedre resektionsresultater, øge overlevelsesraten og mindske tilbagefald, vil have stor indflydelse på livskvaliteten for CCA-patienter og er et presserende behov.

I øjeblikket omfatter Food and Drug Administration (FDA)-godkendte midler, der anvendes i uoperabel CCA, gemcitabin, capecitabin, cisplatin, oxaliplatin, fluoropyrimidiner (inklusive 5-fluorouracil) eller en kombination af disse. Ingen er dog FDA-godkendt primært til brug i CCA specifikt. Kombinationsbehandling med gemcitabin og cisplatin sammen med fluoropyrimidin-baserede eller andre gemcitabin-baserede regimer er en del af retningslinjerne for inoperabel cancer ifølge National Comprehensive Cancer Network. Til dato er den mest effektive kemoterapibehandling administration af gemcitabin med cisplatin eller oxaliplatin, som nu er blevet standardbehandlingen for systemisk terapi. Selv denne mest effektive behandling har vist sig kun at øge den samlede overlevelse beskedent (11,7 måneder mod 8,3 måneder for patienter, der får gemcitabin alene) og progressionsfri overlevelse (8,4 mod 6,5 måneder). Standardbehandling som andenlinjekemoterapi for CCA er uklar, da der ikke er nogen signifikant evidens for specifik behandling, som indikerer, at yderligere kemoterapi ud over progression på førstelinjekemoterapi forbedrer overlevelsen.

CCA involverer mutationer i medlemmer af ErbB-familien, herunder EGFR- og HER2-mutationer. EGFR er overudtrykt i både intrahepatisk og ekstrahepatisk CCA (henholdsvis 30,8 % og 20,9 %) og er en uafhængig prognostisk faktor i intrahepatiske tilfælde, ifølge Yang et al 2014. Mens denne undersøgelse fandt overekspression af HER2 udelukkende i ekstrahepatiske prøver (og kun i 4,5 % af disse), har tidligere undersøgelser impliceret dette protein i både ekstra- og intrahepatiske tumorer. Settakorn et al (2005) viste, at HER2-ekspression er korreleret med høj histologisk grad i intrahepatisk CCA. Kim et al. (2007) fandt, at HER2 (gen- og proteinniveauer) er overudtrykt i ca. 30 % af ekstrahepatiske CCA-patienter og er en prognostisk faktor for overlevelse hos dem med lymfeknudemetastase.

EGFR, HER2 og HER4 er single-pass transmembrane glycoprotein-receptorer, medlemmer af type I-receptor-tyrosinkinase-familien. Ved ligandbinding inducerer deres aktivering homo- eller heterodimerisering og efterfølgende phosphorylering af intracellulære tyrosiner, hvilket fører til både celleproliferation og overlevelse og derfor cancerudvikling og -progression. EGFR- og HER2-hæmmere har begge vist klinisk effekt i kræftbehandling. Den samtidige inhibering af begge repræsenterer en ny terapeutisk tilgang til bredt at målrette forskellige tumortyper, der kan være mere effektive end selektiv hæmning af hver receptor.

Varlitinib, også kendt som ASLAN001, er en potent, oralt aktiv hæmmer af receptoren tyrosinkinaser epidermal vækstfaktor (EGFR) og human epidermal vækstfaktor receptor 2 og 4 (HER2, HER4). I cellebaserede assays har varlitinib vist sig kraftigt at hæmme phosphoryleringen af ​​EGFR, HER2 og HER4 på en dosisafhængig måde. I cellelinjer, der overudtrykte HER2, hæmmede varlitinib også phosphoryleringen af ​​HER2 nedstrøms effektor AKT.

ASLAN antager, at varlitinib vil hæmme EGFR, HER2, HER4, da deres mutationer resulterer i CCA, hvilket igen hæmmer væksten af ​​kræftceller og udvikling/progression. ASLAN mener, at varlitinib er en forbindelse, der kan være gavnlig for patienter med cancer ved samtidig hæmning af disse receptorer.